Haematopoesis

• 2013. február 4.
• Előadó: Prof. Ligeti Erzsébet

Vérsejtek és vérplazma kb. 45-55% arányban.

A vérsejtek fiziológiás jellemzői:

A konstitutív vérképzés jelenti a fogyással szembeni, állandó vérképzést. A stressz vérképzés a hirtelen nagyobb vérsejtigény (egy típusból) kielégítésére létrejövő vérképzés (pl. hypoxiában vörösvértest, fertőzések esetén granulocyta).

A vérképzés helye az intrauterin életben először a szikzacskó, ezután a máj, végül a csontvelő. Születéskor és azután már csak a csontvelő rendelkezik vérképző funkcióval.

• Vérsejtek
• Strómasejtek

1. Endothelsejtek
2. Letapadt macrophagok
3. Fibro-és osteoblastok

A strómasejtek felszínt biztosítanak a vérképzéshez, ehhez kapcsolódóan szabályozó funkciójuk is van. Vannak közöttük:

• őssejtek: Önmegújulásra képesek (Önreprodukcó), Mindenfajta vérsejt képzésére alkalmasak (Multipotencia), A csontvelőben haemopoetikus őssejteket (Haemopoetic stem cell, HSC) találunk
• progenitor sejtek: Oligopotens, Monopotens sejtek
• elkötelezett, osztódó sejtek
• elkötelezett, de már nem osztódó sejtek
• érett, tárolt sejtek

Kutatásukban nagy szerepet játszott az ionizáló sugárzások viztgálata. Állatkísérletekben megfelelő mértékű (a csontvelő működését leállító mértékű) sugárterhelés után csontvelőátültetést kapott állatok túlélnek, míg enélkül elpusztulnak. A HSC-k multipotenciájára bizonyíték, hogy egyetlen (!) őssejt beültetése is elég kísérleti egerek 20%-ának túléléséhez. Genetikai markerekkel bizonyították, hogy az állat teljes vérképzése a bevitt sejt jóvoltából épült újra.

Az őssejteknek morfológiai jellegzetességük nincs. Markerek szerint lehet azonosítani (detektálható, csak az adott sejttípushoz kötődő jelzőmolekulák). Egy sejt markertulajdonságaihoz hozzátartozik, hogy melyik markerek fejeződnek ki (pozitív marker), de éppúgy az is, hogy melyek nem (negatív marker). A humán őssejtek lényeges pozitív markere a CD34. A csontvelőben és a vérben is megtalálhatóak HSC-k. Nagy számban találhatók meg a köldökzsinórvérben.

Az őssejtek között vannak hosszú (long term, LT-HSC, egérben több, mint 6 hónap, emberben 80-100-? év), rövid életű (short term, ST-HSC) őssejtek és multipotens progenitor sejtek (MPP, mindenféle sejtet képes létrehozni, de nagyon rövid ideig, egérben 1-2 hétig).

Típusaik:

• CLP (Common lymphoid progenitor) Mindenfajta lymphocyta képzésére alkalmas
• CMP (Common myeloid progenitor) Az összes többi képzésére alkalmas.

1. GMP → granulocyta, monocyta, - MDP (monocyta dendritikus sejt) → monocyta, ??? → granulocyta
2. MEP → Erytrocyták, thrombocyták

Már csak egyféle sejt képzésére alkalmasak, és osztódási képességük is csak 4-8 ciklusra limitált. Az egy elkötelezett, osztódó sejt által létrehozott sejteket sejtvonalnak (lineage) nevezzük. Az osztódással együtt járó differenciáció morfológiai különbözőségeket okoz.

Nem osztódnak, de differenciálódnak. Morfológiailag jól jellemezhetők. Stresszhaemopoesis során nagy számban jutnak ki a perifériára, így lényeges diagnosztikus értékük van.

A csontvelő tartalmaz tárolt granulocytákat, de thrombocyták nem tárolódnak a csontvelőben.

A sejtek számolása legtöbbször flow cytometriával történik. A sejtek felszínére fluoreszcens festékkel jelölt, adott markerekre termeltetett ellenanyagot adnak. Ezután egy vékony kapillárison keresztülfolyatva a sejtszuszpenziót megszámolják a fluoreszcens sejteket.

Már az őssejteken is szerepel. Az őssejtekből lassan (3-4 hét alatt) lesz először érett sejt. Ez a marker viszont nem csak az őssejteken, hanem a vérképzés későbbi stádiumában levő sejteken is szerepel, így CD34+ sejteket adva a páciensnek hamarabb helyreáll a vérképzése, mint ha csak őssejtet adtunk volna be.

A szabályozásban szerepet játszanak:

• Helyi humorális tényezők: Vérsejtekből, Stromasejtekből
• Helyi felszíni tényezők: Stromasejtek
• Keringő humorális tényezők: Hormonok, Citokinek (Parakrin módon érkező, peptidtermészetű szabályozó anyag)

Általában a fejlődés korai stádiumában sokféle receptorral rendelkeznek a sejtek. Későbbi stádiumban kevesebbféle, de abból nagyobb számú receptort találunk, itt a szabályozó molekulák hatása erős, és itt találkozunk a receptorhiány által okozott sejtvonalhiánnyal.

• Korai hatásúak:

1. IL-3 (Multi-kolónia-stimuláló faktor) mindegyik sejtféleség fejlődésére hat.
2. Stem cell factor, SCF → humorális és sejtfelszíni faktorként is megjelenik. Receptora a c-kit molekula, ami markerként is használható. A sejtfelszíni faktor által kihorgonyzódik az őssejt a stromához, leválása után osztódni kezd vagy elpusztul.
3. IL-6
4. GM CSF (Granulocyta-monocyta kolónia stimuláló faktor) Nevével ellentétben minden sejt fejlődését serkenti

• Késői hatásúak

1. Erythropoetin – serkenti a vörösvérsejtképzést, hiánya legtöbbször már intrauterin korban letális.
2. Thormbopoetin → thrombocyták
3. G-CSF → granulocyták
4. M-CSF → osteoclastok
5. IL-7 → lymphocyta

MEP → → → beta-globin gén és Epo-receptorok génjei kifejeződnek. A mag alakja és a cytoplasma mennyisége változik. Egyre több hemoglobin termelődik. Az erythropoetikus sejtek macrophagokhoz kihorgonyzódva fejlődnek. A fejlődés végén a mag a macrophag felőli oldalon lokalizálódik, és a sejt többi része lefűződik. Ekkor egyes sejtfelszíni molekulák is ottmaradnak a macrophaghoz kihorgonyzott sejtmaradékon (MHC).

A posztmitotikus készlet: reticulocyta. Magjuk már nincs, de retikuláris hálózat található bennük és fehérjeszintézis folyik. A periférián fiziológiásan 0,1% arányban fordulnak elő, ennek emelkedése fontos diagnosztikai érték.

Erythropoetin kiemelt szerepű szabályozó anyag. Szintézisének fő helye a vese. A májban is termelődik, de kevés, a fiziológiás állapot fenntartására nem elég. A vesében a tubulussejtek között szétszórt sejtek termelik.

Glikoprotein, szintézisét a vesében a P_O2 szabályozza. A vese helyi hypoxiája szabályozza az erythropoetin termelését. Ez jó, mert a vese perfúziójához képes elenyésző az oxigénfelhasználás, így az nem befolyásolja lényegesen az oxigénszintet, így itt az oxigéntenzió jó jelzője az egész szervezet oxigénellátásának.

A vörösvértest-termelés minden szakaszát serkenti. (elköteleződés, osztódás, apoptózis gátlása, differenciáció) Hatására nő a vörösvértestszám, nő az oxigénszállítás, csökken vagy megszűnik a hypoxia.

A növekedett vörösvérsejtszám veszélye, hogy a vér viszkozitása megnő, így a szív munkája is jelentősen nő. A vörösvérsejtképzéshez elengedhetetlen a vas (hemoglobin), a B12 és a folsav. Ezek hiányakor kialakuló kórkép magas erythropoetin-szint és alacsony vörösvérsejtszám jellemző.

MkP (Megakaryocyta progenitor sejt) → megakaryoblast

A megakaryoblast osztódó sejt, de nem válik szét az osztódás során, így akár 32-szeres kromoszómaállománnyal is rendelkezhet. A megakaryocyta a csontvelő állományában helyezkedik el, de nyúlványokat enged a sinusiod endothelen keresztül az érpályába. A nyúlványokról leszakadó darabok a thrombocyták. A kész thrombocytákat a csontvelő nem tárolja, így a csontvelő károsodásakor legelőször a thrombocytaképzés szűnik meg.