Immunrendszer I. Fehérvérsejtek - Fagociták

• 2013. február 7.
• Előadó: Prof. Ligeti Erzsébet

Az immunreakciókban szerepelnek. A mikroorganizmusok, amik ellen védekeznünk kell:

• Vírusok - Nukleinsavat és fehérjeburkot tartalmaznak
• Baktériumok - Rendelkeznek sejtorganellumokkal és masszív sejtfallal, ami főleg szénhidrátból áll (peptidoglikán, lipopoliszacharid – LPS, egyéb)
• Gombák - Sejtorganellumokkal és szénhidrátból álló sejtfallal rendelkeznek. A sejtfal jelentősen különbözik az emlősökben található anyagoktól.
• Férgek - Nagy méretűek, a mikroorganizmusok elleni védekezés hatástalan ellenük.

Két csoportot különböztethetünk meg:

• Természetes (veleszületett) immunitás, mely a kórokozó megjelenésekor azonnal működésbe lép, közös tulajdonságok alapján ismeri fel az antigéneket, a felismerő receptorok génjei a csíravonalban szerepelnek, a receptorok ligandja: PAMP (lásd később), humorális tényezők: komplement-rendszer és antimikrobiális peptidek
• Szerzett immunitás, 5-10 nap alatt fejlődik ki a válasz, egyedi, finom különbségek alapján ismeri fel az antigéneket, a gének nincsenek a csíravonalban, egyes sejtklónok saját receptorokat képeznek. Azonos receptorok csak a klónokon találhatók, a receptorok ligandjai az antigének, a felismert részlet az epitop. Humorális tényezők: immunglobulinok.

Egy adott mikroorganizmussal való ismételt találkozásnál a veleszületett reakció teljesen azonos módon zajlik le, míg a szerzett reakció intenzitása nő, és kevesebb idő is elég a kifejlődésére. Ezt a jelenséget, hogy a szekunder immunválasz sokkal gyorsabb és erősebb, mint a primer immunválasz, immunológiai memóriának nevezzük. A két immunválasz az evolúció során is különböző helyeken jelenik meg: veleszületett immunválaszt minden élőlény mutat, szerzett immunválaszt viszont csak gerincesek.

A veleszületett immunválasz a fertőzések kezdeti szakaszában van jelentősége, beindítja és erősíti a specifikus imunválaszt és meghatározza annak irányát. A specifikus immunválasz egy adott kórokozó egy adott molekulája ellen jön létre, azaz nagy specificitású. Intenzívebb a veleszületett immunválasznál és a memóriaeffektus is megfigyelhető.

A természetes immunválasz résztvevői a phagocyták és az Nk-sejtek (lymphocyták). A specifikus immunitás résztvevői a T- és B-sejtek (lymphocyták).

A fehérvérsejtek az érpályában vándorolnak. Az endothelhez szelektinek segítségével gyengén kihorgonyzódnak, így gurulnak (rolling) az érfalon. Képesek arra, hogy az endothelre letapadjanak és szétterüljenek integrinek és kemokinek közreműködésével. A szétterült leukocyta az endothelsejtek között átvándorolhat (diapedesis). Eközben az érfal integritása és eredeti impermeabilitása megmarad. A negyedik fázis a szövetek közötti vándorlás, amit kemotaxis irányít.

Az irányító molekulák a kemokinek, amiket két családba sorolunk: CCL (Cys-Cys) és CXCL (Cys-x-Cys) kemokinek. A receptorok ugyanígy CCR és CXCR. Vannak széles és szűk specificitású kemokinreceptorok és ligandok is. A kemokineket jellemzően a phagocyták termelik, de sok más sejt is (endothel, stroma, firoblast, keratocyták…). Jellemzően oldott molekulák, de a sejtfelszínen is megjelenhetnek. A kemokinek szerepe főként a vándorlás irányítása, de a sejtfelszíni kemokinek fontos szerepet játszanak a sejt-sejt kapcsolatokban és a „homing” folyamatokban (Saját helyre való visszatalálása, pl. a csontvelői őssejtek). A kemokinek szerepet játszanak még egyes sejtek aktiválásában. Bizonyos kemokinreceptorok képesek mikroorganizmusokat megkötni, egyes mikroorganizmusok képesek ennek segítségével bejutni a sejtbe. Tumorsejtek vándorlását és megtapadását is kemokinek irányítják.

A kemotaxis másik irányító tényezői a kemoattraktánsok. Lehetnek kis peptidek (pl. 3 aminosavból álló fMLP, baktériumok és mitokondriumok termelik, vagy a C5a, amit a komplementerrendszer szabadít fel) vagy lipidtermészetűek (LTB4). A receptorok G-fehérjéhez kapcsolt 7TM receptorok, ezek itányítják a sejt alakváltozását és mozgását.

A fehérvérsejtek folyamatosan körbejárnak a szervezetben. Ahol mikroorganizmust ismernek fel, a felszabaduló humorális tényezők (interleukin 1, TNFalpha) visszahatnak az endothelre, így ott fokozott mértékű kivándorlást hoznak létre. A kivándorlás sorrendje: granulo: mono- és lymphocyták. A kivándorolt granulocyták nem kerülnek vissza a keringésbe, zömében elpusztulnak, ez alkotja a gennyet. A lymphocyták visszakerülnek a nyirokkeringésen keresztül a vérkeringésbe.

Granulo-és monocyták. Származásuk: közös progenitor sejt: GMP-sejtek. Fejlődésük során a granulocyták először jugend (fiatal), ezután pálcika alakú magjuk van (stab), ezután lesznek érett, szegmentált magvú granulocyták (PMN). A monocyták a szövetekbe kivándorolva helyhez kötött macrophagokká alakulnak. Ezek a máj Kupffer-sejtjei, a microglia, az osteoclast stb. Monocytából keletkezhet még dendriticus sejt is.

A felszínükön elhelyezkedő receptorok: PRR (Pattern Recognition Receptor, mintázatfelismerő receptorok), ligandjuk a PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern).

Típusai:

• Toll-like receptorok: Egy transzmembrán részletet tartalmaznak. Néha dimert alkotnak vagy egymással, vagy egy másik fehérjével. Felismert részletek: TLR2: lipopeptidek (Gram-pozitív baktéiumok) TLR3: kétszálú RNS (vírusok) TLR5: flagellin (Gram-negatív baktériumok) TLR9: bakteriális, metilált DNS. Elhelyezkedhetnek a felismert molekulától függően a sejtmemránban vagy az endosomális membránban.
• Scavenger receptorok: a ligandjaik polianionok.
• Lektinek: szénhidrátokat ismernek fel. A felismert szénhidrátok az emberi szervezetben nem fordulnak elő.

A cytoplasmában is elhelyezkednek szabad DNS-t, szabad RNS-t és baktériumfal-bomlásterméket felismerő receptorok. A PRR-receptorok aktiválódását szignalizáció követi, ennek mechanizmusa az egyes típusok között igen eltérő. Aktiválódik az NF-kappaB trnszkripciós faktor, aminek hatására citokinek és felszíni, a sejtkommunikációban részt vevő molekulák szintetizálódnak.

Plazmafehérjék alkotják. Sok inaktív fehérje van jelen a vérben, amik proteolízis hatására aktiválódnak. A komplementrendszert kb. 50 fehérje alkotja. Nagy fehérjekomplexumok alakulhatnak ki, és itt is fontos a felszín. A komplementaktiválás 3 módon lehetséges:

1. Alternatív út: a mikroorganizmus felszínén
2. Lektin út – mannóz-kötő lektin segítségével. Fertőzés hatására pár nap késéssel nagy mennyiségben termelődik. A hozzájuk asszociált szerin-proteázok indítják be a proteolitikus kaszkádot, ha a lektin legalább 2 feje a hatból mannózt köt. (az emberi sejtek felszínén is megtalálhatóak mannózmolekulák, de nem annyira sűrűn, hogy beindítsák a kaszkádot)
3. Klasszikus út immunglobulinok segítségével. Ugyanúgy működik, mint a lektin út, csak immunglobulint kell megkötnie.

A komplementrendszer aktiválódásának eredménye lehet:

• Sejtízis (C5, 6, 7, 8, 9) A komplementrendszert alkotó fehérjék csatornát alkotnak a sejt (mikroorganizmus) falán.
• Opszonizáció (C3b)
• Kemotaxis (C5a).