Immunrendszer II - B lymphocyták

• Előadó: Prof. Ligeti Erzsébet

Az immunglobulinok két könnyű és két nehéz láncból állnak, amelyeket diszulfidhidak kötnek össze. Szimmetrikus molekula, két azonos antigénkötő hely található meg rajtuk. A hosszú láncok töréspontját zsanér (hinge) régiónak híjuk. A két hosszú lánc egymáshoz tapadó része proteázokkal leválasztható, ez a c fragment (kristályosítható), míg a maradék az antigénkötő (ab). A nehéz láncon 4 domén található (CH1-3 konstans, VH variábilis), míg a könnyűn 2 (CL és VL). A variábilis domének 3-3 hipervariábilis régiót tartalmaznak, ezek térben egymás mellé kerülnek, ezek alkotják az immunglobulin epitop-felismerő helyét. A nehéz láncok konstans része ötféle lehet ( γ, δ, ε, α, μ), ezek lényeges funkcionális különbségeket okoznak, ezek alapján soroljuk alosztályokba az immunglobulinokat (IgA-IgE):

• IgG: ez az alapszerkezet. A vérplazmában nagy mennyiségben található meg.
• IgD ugyanaz az alapszerkezet, de ez a B-sejtek felszínén található meg, a vérplazmában nem.
• IgE egy doménnel hosszabb. Megtalálható a vérplazmában, de elsősorban a bazofil és hízósejtek felszínén van.
• IgA dimerizálódik, és kell hozzá egy összekötő fehérje, a J fehérje. A plazmában kicsi a koncentrációja, de a nyálkahártya felszínén szolubilis formában megtalálható.
• IgM pentamer, és ehhez is kell egy J lánc. 10 azonos antigénkötőhellyel rendelkezik. Nagy koncentráciban van jelen a vérszérumban.

A CH2 régió funkciója a komplementrendszer klasszikus úton való aktiválása. A CH3 régió által Fc receptorokhoz kötődhet az immunglobulin. A B-sejt antigénfelismerő receptora (BCR) immunglobulin, ilyenkor az IgM és IgD végén egy hidrofób lánc szintetizálódik, ami transzmembrán szakaszként rögzíti a membránban.

A B-sejtek a csontvelőben (Bone marrow) érnek. A CLP-sejtekből keletkeznek a pro-B sejtek. Nincs még sejtfelszíni antitestje, és még kifejezi a c-kit markert is. Ebben a stádiumban történik meg a nehéz lánc gének átrendezése, mert a csíravonalban nincs meghatározva ez, csak egy „készlet”. A következő stádium a pre-B sejt, amelynek citoplazmájában megtalálhatóak μ típusú nehéz láncok. Ebben a stádiumban történik meg a könnyű láncok génjeinek átrendeződése. Ennek végeztével válik éretlen B-sejtté a sejt. Kész IgM felszíni molekulákat tartalmaz. Ebben az éretlen B-sejt stáduimban történik a B-sejtek negatív szelekciója.

Ezután lesz érett „naiv” B-sejt, amelyen már ugyanazt a variábilis szakaszt tartalmazó IgD-molekulákat is tartalmaz. Azért naiv, mert antigénnel még nem találkozott. Kivándorol a perifériára, és megtelepszik a nyirokszervekben. Két módon találkozhat antigénnel: vagy ő maga találja meg a periférián, vagy a nyirokszervbe „elhozza neki” egy másik nyiroksejt. Az antigénfelismerés szerinti szelekció a klónszelekció. Amelyik lymphocytaklónhoz legjobban passzol egy adott antigén, stimulálódik.

A BCR receptorokhoz hosszabb intracelluláris szakaszokkal (ITAM, Immunreceptorhoz kapcsolt Tirozinalapú Aktivációs Motívum) rendelkező fehérjék asszociálódnak (Igα, Igβ), antigénkötés hatására jelátviteli folyamatot indítanak el. A B-sejt aktiválódásához szükséges még, hogy a B-sejt egyszerre több receptora egymáshoz közel ismerjen fel epitópokat. Ezen kívül a segítő T-sejtek sejtfelszíni és szolubilis segítségére is szüksége van. A sikeresen stimulált B-sejt proliferálni kezd és masszív differenciáción esik át, plazmasejtekké válik, és vízben jól oldódó immunglobulinokat szekretál, amel még mindig ugyanazzal a variábilis szekvenciát tartalmazza. Ez a folyamat a nyirokcsomók centrum germinativumban történik meg. Itt történik még az izotípusváltás: a kezdetben termelt IgM helyett inkább G, A vagy E típusú immunglobulin keletkezik. Az affinitásérés során a később keletkező antitestek affinitása nagyobb lesz az antigénekhez, ez az antigénszelekció egyik eredménye. B-sejt aktiválás történhet T-sejtek nélkül is, erre csak szénhidrát természetű, sok azonos epitópot tartalmazó mikroorganizmusok képesek, amelyek még párhuzamos PRR-aktiválást is végeznek. Ekkor viszont alacsonyabb affinitású IgM antitestek keletkezhetnek.

Egy bizonyos antigén több különböző epitópot tartalmazhat, amely több lymphocytát képes aktiválni, a természetben ez történik meg legtöbbször (poliklonális antitestek). Lehetséges monoklonális, egy epitóp ellen termeltetni antitesteket (mAb), amelyek gyógyászati felhasználása óriási. (Markerfelismerés, specifikus molekula-inaktiválás)

Az immunglobulin önmagában nem pusztítja el az antigént, csak megjelöli azt. Az esetek többségében nagyobb hatású folyamatokat aktivál. Az esetek kis részében önmaga is hatásos.

• Az antitestek kapcsolódása az antigénhez megszüntetheti annak biológiai hatását (pl. baktériumok vagy vírusok internalizációjának megakadályozása vagy az antigén enzimaktivitásának gátlása), ez a neutralizáció.
• Az antitestek aktiválhatják a komplementrendszert a klasszikus úton. Egy IgM molekula kötődése, vagy legalább két IgG molekula kötődése válthatja ezt ki.
• Kötődés Fc receptorokhoz. PMN, Macrophag esetében phagocytosist indít (opszonizáció: phagocytosis fokozása).

Opszonizációt a komplementrendszer is kiválthat. Phagocyták aktiválásuk után reaktív oxigén metabolitokat (ROS) termelnek, ehhez kell a NADPH oxidáz. Egyik ilyen anyag a ClO-, amely azonos a Semmelweis Ignác által bevezetett „klórvízzel”. A phagocytált részecskék a phagosomákba kerülnek, ahol a phagocyták elpusztítják őket.

Jellegzetes, kétlebenyű maggal rendelkezik. Savanyú festékkel pirosra festődő granulumokat tartalmaz. Tud phagocytálni és ROS-t termelni. Férgek elpusztításában van nagy szerepük. Felszínükön FcR és FcER receptorokat hordoznak. Extrém bázikus fehérjék exocytosisára képesek. Allergiás reakciókban megszaporodnak és károsító hatást fejtenek ki a saját sejtekre is. A megnövekedett eozinofil granulocyta-szám allergia vagy féreglárva-fertőzés jele lehet. (normálisan 2-3%)

Nagy, sötétre festődő granulumokat tartalmaznak. Nagy hasonlóságokat mutatnak a szöveti hízósejtekkel. A bazofil granulumokban nagy, savanyú terméke rögzítik a kisebb molekulákat. Jelen van bennük a hisztamin és több proteolitikus fehérje. Nagy affinitású FcER receptort tartalmaznak, amik szabad immunglobulinokat képesek kötni. A kötött antitestek antigénkötésének hatására foszforilációs kaszkád indul el a sejtben, ami a granulumok exocytosisát okozza. A felszabadult hisztamin vazodilatációt és permeabilitásnövekedést okoz a kapillárisokban. A felszabaduló proteolitikus enzimek további vazoaktív peptideket szabadítanak fel és arachidonsavból leukotriéneket szintetizálnak. A leukotriének a hisztaminnal együtt simaizomkontrakciót okoznak ( → bronchokonstrikció). Ez az anafilaxiás reakció. Helyi, mérsékelt formáját észre sem vesszük. Erősebb formában szénanáthát, bőrpírt vagy hasmenést okozhatnak. Generalizált formájában az általános vazodilatáció a TPR drasztikus csökkenését okozva a keringés összeomlásához vezethet, ez az anafilaxiás sokk. (Rágcsálókban a vezető tünet a bronchokonstrikció.)