Extracelluláris mátrix

• 2013. 04. 09.
• Előadó: Csermely Péter

„Avagy: miért nem folyunk el?”

Tankönyvben megtalálható: kollagén, elasztin, keratin, fibronektin, laminin

Segédletekben megtalálható: glikoproteinek és proteoglikánok, hialuronsav, mineralizációs alapfogalmak, sejtfelismerés, integrinek, cadherinek/kateninek, az extracelluláris mátrix szerepe a tumor metasztázisok kialakulásában

• A kötőszövet fő fehérjéje, összes fehérjénk 25%-a
• Szakítószilárdsága igen nagy - 1 mm-es rost 10-40 kg-ot bír
• 4 fő típusa van

Primer szerkezet: Aminosav összetétel specifikus jellemzői: több mint harmada glicin, nagy mennyiségben alanin, prolin, hidroxiprolin (hidroxilált prolin 4-es helyzetben, 3-as helyzetben kisebb mértékben jellemző!) - összességében egy ötödnyi prolin. Fehérje aminosav triádokból áll, amelyekben minden harmadik as. glicin. Triád 2-3. helyén egyéb aminosavak helyezkednek el, nagy gyakorisággal (hidroxi)prolin.

Másodlagos szerkezet: α-hélixet a prolinok (iminosavak) jelenléte megtöri, a szerkezete nem tud beépülni a hélixbe. Ún. poliprolin-hélixhez hasonló felépítés jön létre - α hélixnél kisebb mértékű menetemelkedés: 1,5 helyett 3,1 angström - duplájára „lazul” a hélix. A peptidkötések közötti, tengellyel párhuzamos H hidak tartják össze az α hélixet - a menetek széthúzásával a H-hidak nem alakulnak ki (hullám-effektus nem tudja összetartani a hídfőatomokat). Kinyújtott hélixekből három egymás köré csavarodhat, és szuperhélix alakul ki. Tengelyre merőleges síkban alakulnak ki a különböző peptidláncok között H kötések - viszonylag stabil struktúra jön létre.

Keresztmetszeti képben az oldalláncok 2/3-a kifelé, 1/3-a befelé helyezkedik el. A szuperhélix közepén kevés hely - ezek az aminosavak a glicinek, csak ezek férnek el úgy, hogy ne törjék meg a szerkezetet. Ha mutáció miatt a glicinek nem megfelelően a harmadik pozíciót foglalják el, szétbomlik a szál.

Elsőként: prokollagén - szuperhélix, de a C és N terminálison szétbomlik a három szál. Prokollagén peptidáz nevű proteáz enzim (külön az N és a C terminálisra) le tudja hasítani a „felesleges” részeket, így jön létre a tropokollagén. Lehasított végek, különösen a C terminális felőli segítik a szuperhélix lánc összetekeredését, iniciálja a folyamatot („intramolekuláris chaperon”). Tropokollagének egymás mellé helyezkedve hozzák létre a kollagénrostot - denaturált forma, szabálytalan szerkezete a tropokollagénnek a zselatin.

Vég a véghez illeszkednek össze a tropokollagének, a végek között réseket találunk (35 nm), ahová makromolekulák illeszkednek be - az ide kapcsolódó hidroxiapatit csontot, poliszacharidok a bőr kollagénállományát hozzák létre. Oldal az oldalhoz kapcsolódás is történik, itt a vég-a-véghez láncok 68 nm-rel eltoltak.

Hidroxilezés: lizinen, prolinon O₂ és aszkorbinsav, Fe²⁺ jelenlétében történik, lizin esetén még alfa-ketoglutarát, prolin esetén szukcinát szükséges. Aszkorbinsav hiányában skorbut alakul ki, aminek tünetei az extracelluláris mátrix „elfáradására” vezethetők vissza. Hidroxiprolin kitüntetett szerepű: hőmérséklet emelésével denaturálódnak a rostok - a denaturálódás hőmérséklete csak kissé magasabb, mint a testhő, és ezt a határhőmérsékletet a hidroxiprolin határozza meg. Fontos, hogy ne „essen szét” a fiziológiás testhőn a kollagén, de ne legyen túl stabil sem (növekedés, sebgyógyulás, immunfolyamatok…).

Lizin liziloxidáz enzim segítségével oxocsoporttal reagálva Schiff-bázist képez, keresztkötések alakulnak ki az oldalláncok között, tropokollagén molekulák között - nagyobb szilárdságot biztosít. „Túl stabil” szerkezet: rugalmasság csökken, pl. ráncok keletkeznek.

Kollagenáz enzim végzi, keletkezik hidroxiprolin, ami máshol kevéssé fordul elő. Vizelettel ürülve magas szint jelezhet szöveti degenerációt, tumoros elváltozást, de terhességet is - masszív szöveti átalakulások esetén jellemző.

Skorbut: C vitamin hiány - kollagénszintézis zavara a nem megfelelő hidroxilálás miatt, labilisebb, törékenyebb kollagén, erekből mikrovérzések, inak megereszkednek, fogak kihullanak.

Ehlers-Danlos szindróma: prokollagén-peptidáz, lizin-hidroxiláz enzimek defektusa esetén jelentkezik, prokollagén nem tud továbbalakulni tropokollagénné. Ízületek flexibilisek, bőr igen ruganyos, szakadékony szövetek (retinaleválás, szívben a sövények átjárhatóvá válnak).

Osteogenesis imperfecta: I. típusú kollagén-gén deléciója miatt a tripla-hélix megbomlik (Gly nem a megfelelő helyen fordul elő). Embrionálisan is súlyos csontdeformitások, törések.

„Rugalmas kollagén”: triplet szerkezet, de kevés hidroxiprolin - ezért eléggé „folyékony”, kisebb hőmérsékleten elveszti a szilárdságot. A molekulák között keresztkötések találhatók. Nyugalmi állapotban felcsavarodott rostok, nyújtással kiegyenesíthetők 8de a szerkezet nem esik szét a keresztkötések miatt!), az erőhatás megszűnésével eredeti alakját fel tudja venni.

Cukor oldalláncok igen nagy mértékű variabilitást biztosítanak.

Hialuronsav: poliszacharid, glukuronsav és N-acetil-glukózamin egységek építik fel, melyek között béta 1,3-kötések találhatók. Glukuronsav karboxilcsoportja fiziológiás pH-n disszociált, negatív töltése mellett egy pozitív töltésű ellen-ion, Na⁺ található, az emberi szervezetben megtalálható legnagyobb hidrátburokkal. A hialuronsav ezáltal vizet vonz magával - ödémában, gyulladásban például feldúsul. Ez a duzzadás kell ahhoz, hogy az immunsejtek „odaférjenek” a célterülethez. Fontos szerep emellett: magzat fejlődése. Hialuronidáz bontja le.

Hialuronsav mobilis molekula önmagában - ezáltal a magával „vonzott” víz szabad víz - szemben például az aggrekánnal szemben, amely kötött folyadékot eredményez, és a porcok szilárdítását végzi.