Az ABC transzporter fehérjék szerkezete és működése

• 2013. 04. 16.
• Előadó: Sarkadi Balázs (MTA-SE Molekuláris Biofizikai Kutatócsoport)

Sejtmembrán: elválasztó és összekötő szerepet játszik - fontos alkotóelemei a membránfehérjék.

ABC - „ATP binding casette”

• 6 transzmembrán hélix domén (TMD)
• Transzporterek legalább két ABC domént tartalmaznak, amelyek együttműködnek
• ABC doménekben Walker A, B, Signature C (egyedi az ABC transzportereknél) - amelyekben mind megtalálható, az ABC transzporterekhez soroljuk

ABC transzporterek génjének mutációi sokféle emberi megbetegedés mögött állhatnak:

• ABCA - lipidtranszportban vesznek részt, hibájuk Tangier betegséget, Stargardt szindrómát, retinitis pigmentosát okoznak
• ABCB3 - Csupasz limfocita szindróma
• ABCC - Cisztás fibrózis, perzisztens csecsemőkori hiperinzulinémia

TAP - transporters associated with antigen processing fehérjék.

TAP1 és TAP2 ABC doménnel rendelkező fehérjék. Funkciójuk: feldarabolt kórokozó (saját sejt) membrán fragmentjeinek felvételét követően az antigén-peptidek ER-ba való transzportálása. Nagy méretű peptideket felismerve, azokat átjuttatja az endoplazmatikus retikulum membránján ATP hasításából való energianyerés mellett. Lehetővé válik az MHC-I függő antigén prezentálás.

Mutáció: gyakori a TAP2-ben - csupasz limfocita szindróma, az MHC-I-hez kötött antigén prezentálás lehetetlenné válik.

ABCC1, reverz genetikával, a mutációja okozta betegség kutatásával ismerték fel.

Funkció: ATP dependens klorid csatorna. R - regulátor - domén foszforilációjával nyílik a Cl^- csatorna.

Mutáció: cisztás fibrózis - kloridcsatornák nem megfelelő működése által a folyadékszekréció zavart szenved, főként tüdőben okoz gondot a dehidratáció, kórokozók megtelepedésének táptalaja. Emellett például a széklet besűrűsödésével, pancreas krónikus gyulladásával jár.

SUR - szulfanil-urea receptor (egyaránt receptor és csatorna alkotó) egy kálium csatornával működik együtt (K_IR6.x). Már a szintézis során szükséges a kálium-csatornával való találkozás, együttes processzálás történik. ATP szabályozó szerepet tölt be.

Mutációja: perzisztens csecsemőkori hiperinzulinémia - magas inzulinszint alakul ki, hipoglikémia életveszélyes állapot - csecsemőkorban pancreas egy részének műtéti eltávolítása, újabban a fehérje farmakológiai gátlása. Oka: SUR inzulinszekréciót szabályozó hatása kiesik, ezáltal állandó depolarizációk alakulnak ki a β sejtekben, a sejtek állandóan szekretálják az inzulint.

Két ATP kötő és hasító domén intracellulárisan, emellett nagy extracelluláris domén cukorláncokkal. Nem ismert, hogy szabályozó szerepűek, vagy aktív transzporterek ezek a fehérjék.

ABCA1 mutációja: Tangier betegség - szívben zsírcsomók rakódnak le, korai halált okoz. A fehérje a koleszterin sejtekből való kijutását segíti elő, ehhez a HDL-lel kell kapcsolatba lépnie. Apolipoprotein A-val köti a sejthez a lipoproteint, majd kerül ide a koleszterin. Fontos szerepet játszik az érfalakban való koleszterin-lerakódás megakadályozásában, így a funkciót nem teljesen kiütő mutációk esetén a szívinfarktusra hajlamosít.

ABCA4 (R) mutációja: Stargardt szindróma, retinitis pigmentosa. Retinal transzporthoz szükséges a pumpa, pigment felhalmozódása a retina degenerációját okozza.

Felismerés: kemoterápiás kezelés hatásos periódus után hatástalanná válik, más kemosztatikum ellen is - multidrog rezisztencia alakul ki, ATP-hez kötötten. Ezt létrehozó ABC transzporterek a sejt védelmének érdekében hidrofób, toxikus anyagokat távolítanak el.

MDR család - klasszikus két ABC domén; MRP család - két ABC domént tartalmazó régió mellett egy kiegészítő szekvencia; ABCG2 - csak egy ABC domén, dimerizálódnia kell. A három transzporter közül valamelyik szinte minden kemoterápiás szer eltávolítására képes - a terápiában fontos irány a transzporterek szelektív gátlása - ugyanakkor a saját sejtjeinket is megfosztjuk a védelmi rendszerüktől.

• Vese proximális tubulus: multidrog rezisztencia transzporterek, vizeletbe való kiválasztással eltávolítás
• Vér-agy gát: hidrofób anyagok átdiffundálását megakadályozzák (pl. hem lebontási termékek)
• Máj: epe és egyéb endo- xenobiotikumok kiválasztása
• Húgysav transzport, bomlástermék eltávolítás (hibájában vesekő, köszvény kialakulásának esélye nő)
• Trophoblast-sejtekben az anyából a magzatba kerülő drogok hatását védik ki
• Humán őssejtek: elsődleges védelmi rendszer a pluripotens őssejtekben