Tartalomjegyzék
Receptorok és jelátviteli folyamataik III.
Előadó: Prof. Hunyady László
Enzimaktivitású receptorok
Tirozin-kináz receptorok
Előző órán: Tirozin-kináz receptorok (enzimaktivitás TK→ RAS→ MAP-kináz→ proliferáció)
Tirozin-kinázok egymást foszforilálják, több helyen: több felismerő fehérje. TK→ Foszfatidilinozitol-3-kináz→ inozitol-lipid 3-as pozíciójában foszforilál, termék: PI-3-4-5-triszfoszfát, fehérjék képesek felismerni (pl. pleckstrin homológia domén PH domén; Protein-kináz B foszforilálódik és gátolja a sejthalált.)
Sejthalál kiesése/gátlása: daganat jöhet létre. Onkogének: olyan gének, amelyek mutációja daganattal jár (pl. TK-receptor, RAS-fehérje, Foszfatidilinozitol-3-kináz)
Tirozin-kináz aktiválja még: Foszfolipáz-C-gamma → IP3 + DAG (Nem minden TK-receptor)
Guanilát-cikláz receptorok
- membránban pl. ANP-receptor (Atrialis Natriuretikus Peptid) Guanilát-cikláz aktivitás: GTP → cGMP ⇒ protein-kináz G aktiválása
- szolubilis guanilát-cikláz: cytosolban, aktiválja: NO (vazodilatációt idéz elő, endotélsejtek termelik, a simaizomban vannak a receptorok)
(Acetilkolin vazodilatátor hatása: endothel muszkarinerg receptorai megkötik, Ca2+ jel, NO-szintáz aktiválódik, Arg +O2 → NO citrullin)
Szerin/Threonin-kináz receptorok
- TGF β-receptor fibrotikus átalakulást idéz elő (Smad fehérjék foszforilációja; sejtmagban hatva a transzkripciót szabályozza)
Enzimaktivitáshoz kapcsolt receptorok
Önmagában nem enzim, csak kapcsolt (Enzim és receptor külön molekula)
- Tirozin-kináz: Növekedési hormon, prolaktin (tejelválasztás), citokin (Ábra: zöld és kék receptor azonos, ligand aszimmetrikus; mindkét receptor eltérő részekkel köti a ligandot)
- citokin receptor → Janus-arcú kináz (két irányba is foszforilál) → STAT foszforilációja, összeszerelése és transzportja a sejtmagba
Intracelluláris receptorok
Ahhoz, hogy a receptor intracelluláris lehessen, feltétel: ligandra permeábilis a membrán, Pl. szteroidhormonok, T3/T4 hormonok (pajzsmirigyhormonok) Receptor alaphelyzetben a citoplazmában, Hsp90 (Heat Shock Protein 90) komplex, inaktív. Ligand kötésekor szétválnak, receptor megköti a ligandot, bemegy a sejtmagba, és szabályozza a transzkripciót
Receptorműködés szabályozása
A jelátviteli folyamat leállítása:
7TM receptorokat kétféleképpen lehet deaktiválni:
- Ligand disszociációja (Nagyon lassú, mert nagyon nagy a ligand affinitása, T1/2≈10 perc!)
- Deszenzitizáció: R* a receptor-kinázok szubsztrátja (pl. β-Arrestin, Arrestin (csapokban))
(β-)Arrestin hatása: rákötődik a G-fehérjéhez kapcsolt receptor-kináz által foszforilált 7TM fehérjére, több G-fehérje nem fér oda
Másik hatása: receptor-mediált endocytosis, internalizáció (Membrán lefűződik clathrinburkos vesiculába, cytoplasmában enzimek defoszforilálják)
Ábra: kísérlet; zöld: β-Arresztin, piros: jelölt angiotenzin II. Megfigyelhető a lefűződés, Arresztin kimegy a membránra az angiotenzin-receptorhoz.
Vezikula lefűződésének mechanizmusa:
- A receptorhoz adapterfehérjén (jelen esetben Arrestin) keresztül clathrinhoz kapcsolódik
- A clathrinmolekulák egymáshoz kötődnek, bedomborítják a membránt
- Dynamin elcsippenti a vesicula nyakát, a vesicula a plazmában van
- Enzimek leszedik az adaptert és a clathrint, vesicula fuzionál az endosomával.
A receptor-mediált endocytosisnak nem csak a deszenzitizációban, hanem a tápanyagfelvételben is szerepe van.
Ellenkező irányban: a peptidhormonok (ábra) és neurotranszmitterek (ábra) felszabadulása is exocytosissal történik, a neurotranszmitterek exocytosisát az akciós potenciálhullám váltja ki Ca2+-jel útján.
Inzulin hatása a GLUT4 kihelyeződésére (ábra): GLUT4 normál esetben az endosomák membránjában van; inzulinreceptor (TK) jelére az endosomából kis exocytotikus vesiculákkal kimegy a GLUT4 a plazmamembránra.
Neurotranszmitterek exocytosisa:
- Vezikuláris H+-pumpa és H+/NT-antiporter transzmittert visz be a vezikulába
- A vezikula az aktív zónához vándorol, és
- ott kihorgonyzódik a membránra.
- A Ca2+ jel hatására a vezikula membránja és a plazmamembrán egyesülnek, a transzmitter kiürül.
- A vezikula clathrin és dynamin segítségével leválik a plazmamembránról, a folyamat újrakezdődik az 1. lépéstől.