Pont annyi, amennyit beleteszel.



Loading


Alkohol metabolizmus

  • 2012. 12. 12.
  • Előadó: Csala Miklós

Etanol katabolizmus

Tápanyagnak tekinthető, vízben és lipidekben is korlátlanul oldódik - vélhetően aquaporinon keresztül lép be a sejtekbe, a szájnyálkahártyán keresztül kezd már felszívódni. Fő metabolizálója a máj (portális keringés ide viszi). Enzim:

  • alkohol-dehidrogenáz NAD+-dal dehidrogenál, acetaldehid keletkezik
  • aldehid-dehidrogenáz NAD+-dal dehidrogenál, karbonsav (acetát szabadon nem szokott keletkezni!) keletkezik.
  • acetil-KoA-szintetáz KoA-SH-ból ATP hasítása mellett (AMP + PPi) acetil-KoA keletkezik - energiabefektetés megtérül, amikor az acetil-KoA vízzé és CO2-dá ég el.

Teljes katabolizmus - probléma: nem szabályozott folyamat, nincs negatív visszacsatolás, alkohol lebontása során NADH+H+ és acetil-KoA dömping a májban.

Léteznek alternatív anyagcsereutak - kisebb affinitással (nagyobb Km), kisebb aktivitással (kisebb Vmax) működnek, normális esetben ezek az utak elhanyagolhatók. Nagy mértékű alkoholfogyasztás mellett a kis mennyiségben jelen lévő citokróm p450 is bontani kezd - alkohol-dehidrogenáz már telített, a nagy koncentráció miatt a Cyp450 indukálódik a szubsztrát gyakori és nagy mértékű jelenlétében - mennyisége megnő.

ER membránban: monooxigenálási lépéseket katalizál a Cyp2E1 - acetaldehid és acetát keletkezik, NADPH+H+ redukciója és víz keletkezése mellett, O2 lép ki. Alkoholizmusban az alkohol lebontás már kevésbé szolgáltat energiát - erősebb a Cyp útvonal, ez energiát fogyaszt. Emellett az alkohol toxikus hatása is érvényre jut, az etanol és az acetaldehid is szétkapcsolószer - ATP nyerés hatásfoka drámaian csökken. Alkoholfogyasztás nagy mennyiségben ezért kóros fogyást okozhat.

Jó víz- és lipidoldódása miatt a dipólusmomentumot csökkenti - membránok fluiditása változik, ez a neurotranszmissziót megváltoztatja.

Acetaldehid viszont súlyos méreg (alkoholbetegben és nem alkoholbetegben is keletkezik). Biotranszformációs enzimekre jellemző a polimorfizmus - enzimek aktivitása, bontási sebessége változó lehet.

  • kis aktivitású alkohol-dehidrogenáz: sokáig kering az etanol, sokáig hat, nem halmozódik fel az acetaldehid.
  • nagy aktivitású alkohol-dehidrogenáz: etanol gyorsan lebomlik - acetaldehidaemia a hangsúlyos (ázsiai populációra jellemző). Antethil (diszulfiram) molekulából felszabaduló hatóanyag gátolja az aldehid-dehidrogenázt - acetaldehid felhalmozódása a kellemetlen acetaldehidaemiát okoz, terápiás lehetőség volt.

Káros következmények - etanol

  • Redox eltolódás a NADH+H+/NAD+ arányban: megnő a hányados.
  1. zsírsavoxidáció enzimjeinél a szabályozó tényező ez - csökken a zsírsavoxidáció
  2. citrátkörben csökken az acetil-KoA oxidáció - fokozott zsírsavszintézis
  3. glicerin-3P-dehidrogenáz gátlása, glicerin-3P felhalmozódik

Ezek a tényezők a triglicerid, zsírszintézist segítik elő - májban való átmeneti felhalmozódás velejárója az átmeneti zsírmáj. Reverzibilis állapot - zsír szekrációja meg fog történni. Tejsavas acidózis is kialakul.

Káros következmények - acetaldehid

Acetaldehidaemia - acetaldehid adduktot képez fehérjékkel:

  • apolipoproteinekkel - csökken a VLDL termelés + zsírmáj
  • tubulinnal - fehérjeszekréciós zavar, szintén VLDL szintézis ellen
  • DNS-hibajavító enzimek - DNS károsodások
  • GSH-val (glutation), csökkenti az antioxidáns és konjugációs kapacitást, oxidatív stresszt okoz

CYP2E1 "indukciója"

(nem valódi - nem az enzim átírását fokozza!) Etanol jelenlétében megnő az enzim féléletideje - szubsztrát nélkül ubikvitinálódás, szubsztrátkötéssel nem - lizoszómában bomlik le, nagyságrenddel lassabb lebontás.

Ez az enzim nem csak alkoholt - gyógyszereket is metabolizál!

Májban hipoxiát okoz, mert oxigént fogyaszt, oxidatív stresszt okoz (ROS generálás, mitokondriális légzési láncnál nagyobb hibaszázalékkal működik), felhalmozza a mérgező intermediereket - első fázis aktivitását fokozza (intermedier gyakran mérgezőbb, mint a xeno/endobiotikum! A második fázis enzimjének inkább a gátlását okozza - konjugáció lehetetlenné válik (GSH kötése, UDP-glukóz hiány - alkoholizmusban gyakori a szénhidrátéhezés, az elégtelen táplálkozás miatt). Megzavarja a gyógyszermetabolizmust: alkohol fogyasztása melletti gyógyszerbevitel során az alkohol kompetitíven kiszorítja a gyógyszert a katabolizmusból - ez okozhatja a hatás megnyúlását, a hatás elmaradását (ha az első lépéssel keletkezik a hatékony intermedier). Alkoholfogyasztás utáni gyógyszerbevitel a CYP2E1 indukciója miatt a gyógyszerlebontás gyorsabb - a hatás elmaradhat, vagy megnyúlhat (ha az intermedier a hatóanyag).

Alkoholista beteg: inkább az alkohol mellett szedje a gyógyszert, mert így beállítható a gyógyszer.

Acetaminofen, paracetamol (gyulladáscsökkentő és lázcsillapító): lebontása során CYP2E1 enzimmel ROS generáló intermedier (NAPQI) keletkezik, májsejteket elpusztíthatja - normálisan UDP-glukoronizációval konjugálódik, vagy a NAPQI glutationnal konjugálódik - ha a CYP2E1 indukált, a májnak ez a letális károsodását

okozhatja.

Intermedier anyagcsere integrációs tételei

Anyagcsere jóllakott állapotban

Elfogyasztott tápanyagok emésztése: hidrolízis. Szénhidrátok: glikozidos, fehérjék: peptid, lipidek: észterkötés hidrolízise.

Felszívódás:

  • glu, fru, gal és aminosavak Na+ függő szekunder aktív transzporttal, vagy Na+ független passzív facilitált diffúzióval szívódik fel - májba jutnak
  • 2-monoacilglicerol (MAG), glicerin, koleszterin - passzív transzporttal bélhámsejtbe, ott reszintézis, kilomikronnal a nyirokkeringés útján extrahepatikus szövetekbe kerül elsőként. Trigliceridek leadása - koleszterinészterek nem kerülnek még leadásra, elérnek a májig.
  • Xenobiotikumok: hidrolízis is lehet tramszformációs lépés, passzív felszívás.

Májba kerülő monoszacharidok sorsa:

  • Glut2 transzporter (magas Km! - magas glukózfogyasztás után sem lesz az extrahepatikus vérben magas glukózszint)
  • Glu-6-P keletkezik - glikogén újraszintetizálandó. Többlet glukóz: glikolízissel acetil-KoA képzés - kis része bomlik le azonnal a terminális oxidációban, felhalmozódik az acetil-KoA - zsírsavszintézis - malonil-KoA keletkezik az acetil-KoA-ból, végtermék zsíracil-KoA. NADPH igényes zsírsavszintézishez a pentóz-foszfát ciklusból származik - glukóz direkt módon oxidálódik. Dihidroxi-acetonP-ból glicerin-3P keletkezik, ez zsíracil-KoA-val észterkötést képez és triglicerid keletkezik.

VLDL-be csomagolva szekrécióra kerül.

Szabályozás:

  • Közvetlen glukózszenzor funkció - GLUT2, glukokináz, glikogén-foszforiláz, glikogén-szintáz
  • Hormonális szabályozás: magas inzulin, alacsony glukagon, adrenalin, glukokortikoidok - fent leírt folyamatok mellett a fehérjeszintézis is fokozódik.

Májba kerülő aminosavak sorsa:

  • Na+ függő, illetve facilitált diffúziót lehetővé tevő transzporterekkel felvétel
  • Aminoacil-tRNS keletkezik, fehérje szintetizálódik - szekrécióra kerül. Feleslegben felvett AS lebomlás - aminocsoport leválasztása dezaminálással, transz-dezaminálással (glutamát közbeiktatása), szénváz visszamarad. NH4+ ureaciklusba belép, vérbe való szekréció, ürítés. Szénváz: piruvát, citrátköri intermedier jóllakott állapotban acetil-KoA-vá alakul, ez malonil-KoA keletkezésével zsíracil-KoA szintéziséhez vezet, VLDL-be trigliceridek beépítése, szekréció.

Lipidek sorsa:

Kilomikron és VLDL triglicerid-tartalma - lipoprotein-lipáz bont, glicerin a májba kerül vissza. Zsírsavak: zsíracil-KoA keletkezik. A zsírsejtbe eközben inzulinmediált GLUT4 miatt glukóz beáramlás - glikolízis intermedierekből glicerin-3P, zsírsacil-KoA-val észterkötés, zsírcsepp formájában raktározza. Glikolízissel energiatermelés + acetil-KoA-ból zsírsavtermelés. NADPH a pentózfoszfát út segítségével pótlódik.

Szabályozás a zsírsejtben

  • magas inzulin, alacsony glukagon, adrenalin
  • GLUT4, LPL, hormonszenzitív lipáz aktiváció
  • acetil-KoA karboxiláz aktiváció

Anyagcsere jóllakott állapot után

Posztabszorptív szakasz után csak több órával jön létre rövid/hosszú éhezés - kezdetben a glikogénbontásból még fenntartható a glukózszint. Rövid éhezés: fél/egy nap, glukoneogenezis erőteljes, glikogén még bomlik Hosszú éhezés: több naptól - ketontestszintézis, aminosavak glukoplasztikus - ketoplesztikus lebontása

Glukózszint fenntartása: kezdetben glikogénlebontás - majd glukózszintézis. Glukoneogenezishez szükséges piruvátot fel kell venni (laktát előanyag lehetne, de éhezésben alapvetően nem nagy mennyiségben keletkezik) - aminosavszint megnő a vérben - fehérjelebontás felé eltolódó egyensúly. AS-akból piruvát keletkezik. zsírsavlebontás: zsíracil-KoA acetil-KoA-vá lebomlással energiát szolgáltatnak. Glicerin is felhasználásra kerül a glukoneogenezisben - citrátkör már nem tartható fent. zsírsavakból menekülőútvonalban ketontest keletkezik - ez már hosszútávú éhezés.


Más nyelveken
Oldal fordításai:
QR Code
QR Code Alkohol metabolizmus (generated for current page)