SotePedia aok:targyak:biokemia_molekularis_es_sejtbiologia:eloadasok_ii

Az ABC transzporter fehérjék szerkezete és működése

anonymous@undisclosed.example.com (Anonymous) — Sun, 24 Nov 2024 15:49:39 +0000

1528920525		aktuális
Sor 21:		Sor 21:
	==== TAP ====		==== TAP ====

-	TAP - transzporters associated with antigen processing fehérjék.	+	TAP - transporters associated with antigen processing fehérjék.

-	TAP1 és TAP2 ABC doménnel rendelkező fehérjék. Funkciójuk: feldarabolt kórokozó (saját sejt) membrán fragmentjeinek felvételét követően az antigén-peptidek ER-ba való transzportálása. Nagy méretű peptideket felismerve azt átjuttatja az endoplazmás reitkulum membránján, ATP hasításából való energianyerés mellett, lehetővé válik az MHC-I függő antigén prezentálás.	+	TAP1 és TAP2 ABC doménnel rendelkező fehérjék. Funkciójuk: feldarabolt kórokozó (saját sejt) membrán fragmentjeinek felvételét követően az antigén-peptidek ER-ba való transzportálása. Nagy méretű peptideket felismerve, azokat átjuttatja az endoplazmatikus retikulum membránján ATP hasításából való energianyerés mellett. Lehetővé válik az MHC-I függő antigén prezentálás.

-	Mutáció: gyakori a TAP2-ben - __csupasz limfocita szindróma__, az MHC-1-hez kötött antigén prezentálás lehetetlenné válik.	+	Mutáció: gyakori a TAP2-ben - __csupasz limfocita szindróma__, az MHC-I-hez kötött antigén prezentálás lehetetlenné válik.

	==== CFTR ====		==== CFTR ====

Apoptózis

anonymous@undisclosed.example.com (Anonymous) — Sun, 24 Nov 2024 15:49:39 +0000

	aktuális
Sor 1:	Sor 1:
	+	====== Apoptózis ======

	+	* 2013. 03. 12.
	+	* Előadó: Csala Miklós
	+
	+	===== Sejtciklus befejezése =====
	+
	+	p53 fehérje mennyiségének szabályozása
	+
	+	Transzkripciós faktorként, tetramerként kapcsolódik a DNS-hez. Sejtciklust leállító hatásai:
	+
	+	//Stressz, DNS károsodás, onkogén hatás, vírusfertőzés// aktiválja, gátolja a G<sub>1</sub> és S-ből való továbblépést:
	+
	+	* indukálja a p21 fehérjét, CKI fehérje (ciklin dependens kináz inhibitor) - szinte az összes Cdk-t gátolja, több ponton megakadályozza a G1 és S fázisból való továbblépést.
	+	* p53 represszorként hat ciklin D-re
	+	* p53-tól függetlenül a Cdc25 foszforilációja annak lebontása felé hat
	+
	+	G<sub>2</sub>-M átmenetnél gátol:
	+
	+	* p53 indukálja a Gadd45 fehérjét, ami a Cdk1 és a ciklin B komplexbe épülését, szeparálja őket egymástól
	+	* p21-et indukál
	+	* represszió ciklin B-re és Cdk1-re
	+	* 14-3-3-szigma fehérje indukciójával a citoplazmába vonja ki az aktív MPF-et (így nem tud a működési helyén, a magban hatni)
	+
	+	===== Apoptózis =====
	+
	+	Programozott sejthalál: olyan károsodás, hatás éri a sejtet, hogy el kell pusztulnia, de van erőforrás programozott módon való pusztulásra, ilyen az //apoptózis//, autofagoszómás programozott sejthalál.
	+
	+	Nekrózis: nem programozott, olyan károsodás éri a sejtet, hogy a halál programot sem tudja lefuttatni.
	+
	+	__Funkciók:__
	+	* Feleslegessé vált szervek, szövetek eltávolítása (pl. ujjak szétválása, immunrendszer fejlődésekor saját struktúrát felismerő sejtek kiiktatása, felesleges idegsejtek eliminálása a fejlődés során).
	+	* Sérült, veszélyes sejtek eltávolítása (vírusfertőzés, DNS-károsodás)
	+	* Stressz (oxidatív ágensek túltermelése, fehérjeszintézis elmaradása a szükségestől)
	+
	+	Morfológiai eltérések a nekrózisban és az apoptózisban:
	+	^ Nekrózis ^ Apoptózis \|
	+	\| Sejt duzzad, majd lizál \| Sejt zsugorodik, nincs lízis \|
	+	\| Sejt tartalma kiáramlik, gyulladásos reakció, további nekrózis (citokinek) \| Membránnal határolt hólyagokra lefűződés, gyulladás nélküli fagocitózis \|
	+
	+	Apoptotikus sejt zsugorodik, eltűnnek sejtkapcsolatai, lefűződnek róla hólyagok, kromatinja kondenzál, DNS fragmentálódik ("létrásodás") - piknózis, apoptotikus testeket a fagociták bekebelezik.
	+
	+	==== Kiváltó okok ====
	+
	+	* Növekedési faktorok szerepe: sejteknek növekedési faktorokra van szüksége (+stimulus, mint inzulin) a túléléshez - ha nincs ilyen stimulus, apoptózis felé megy el a sejt.
	+	* Stressz
	+	* Onkogén inzultus, replikáció tartós leállása
	+	* DNS károsodás
	+	* Vírusfertőzés
	+	* Halálreceptorok és halálligandok
	+
	+	==== Apoptózis folyamata ====
	+
	+	Kaszpáz kaszkád: iniciátor kaszpázok aktiválódnak először, majd effektor kaszpázok, ezek halál-szubsztrátokat hasítanak, amelyek a morfológiai változásokat kiváltják.
	+
	+	__Halál szubsztrátok:__ kaszpázok aktiválta, végrehajtó fehérjék. Köztük vannak: sejtadhéziós fehérjék, citoszkeletális fehérjék, organellumok szerkezeti fehérjéi (ER, Golgi), DN-ázok gátlófehérjéi, transzlációs fehérjék, citokinek, DNS kötő fehérjék, transzkripciós faktorok, receptorok és jelátviteli fehérjék
	+
	+	=== Kaszpázok ===
	+
	+	Aszpartát-specifikus cisztein-proteázok - célfehérjében aszpartát mellett hasít, aktív centrumában ciszteint találunk. Inaktív zimogén formában, prokaszpázként fordulnak elő élő sejtekben, két helyen való hasítás szükséges ahhoz, hogy aktiválódjanak (prodomén leszakad), dimerizálódás kisebb és nagyobb alegységből.
	+	* //Iniciátorok:// prokaszpáz beépüléve fehérjekomplexbe átmeneti aktivitást nyerhet, autoaktiválhatja magát.
	+	* //Effektorok:// csak másik proteáz (ált. kaszpáz) aktiválhatja, általánosan iniciátor, önmagát aktivált kaszpáz.
	+
	+	Humán prokaszpázok egy része apoptotikusak, de vannak köztük gyulladásos reakcióban részt vevők is!
	+
	+	Szerkezetük: iniciátorok rendelkeznek komplexképző doménnel - CARD (caspase-recruitment domain) és DED (death effector domain) domének.
	+
	+	Hasítással aktiválás irreverzibilis - kell aktív enzimet gátló mechanizmus is: IAP (//inhibitor of apoptosis protein//) fehérjék az aktív kaszpázokat gátolják.
	+
	+	=== Aktiváció ===
	+
	+	Iniciátor kaszpázok önmagukat aktiválni a következő komplexekben tudják:
	+	* Apoptoszóma: fehérjekomplex ("a halál kereke"), közepén CARD domének illeszkednek prokaszpáz 9-ből egymáshoz, autoaktiváció.
	+	* DISC (death inducing signal complex): halálligand a memránon kívülről, halálreceptor (homotrimer a membránon keresztül) FADD-dal, az pedig DED doménon keresztül egy prokaszpázzal (8 vagy 10) képez komplexet - autoaktiváció.
	+	* PIDD-oszóma: p53 indukált komplex DD doménnel (PIDD fehérjéből származik p53-as hasítás után), RAIDD fehérje kapcsolódik, hozzá prokaszpáz 2 kapcsolódhat, autoaktiváció.
	+
	+	==== Apoptotikus útvonalak ====
	+
	+	=== Mitokondriális út ===
	+
	+	Bax fehérjékből csatorna jön létre a mitokondrium membránjában, amely már fehérjékre is átjárható lesz - intermembrán térből fehérjék szabadulnak ki. Felszabadult apoptoszóma prokaszpázt aktivál, illetve egyes fehérjék a DNS-ben hoznak létre változást.
	+
	+	Kulcsmomentum: Bax-Bax pórus kialakulása - szabályozó: //Bcl-2 fehérjecsalád//, bennük BH és esetleg transzmembrán domének találhatók.
	+	* Proapoptotikus: csak BH3 domén - szolubilisek, gátolják az antiapoptotikus fehérjéket vagy aktiválják a proapoptotikusakat.
	+	* Proapoptotikus: multidomén - BAK-BAX fehérjék egymáshoz igen hasonlóak, pórust alakítanának ki oligomerizációval, de az antiapoptotikus BCL-X<sub>L</sub> és BCL-2 megakadályozzák ezt a BAK-BAX fehérjékhez való kötődéssel
	+	* Antiapoptotikus: multidomén fehérjék
	+
	+	- Túlélési stimulus megszűnik: Bad nevű proapoptotikus csak BH3 domén fehérjét aktiválja,
	+	- Halálligand Bid-et aktivál,
	+	- p53 (DNS károsodás, vírusfertőzés, onkogén hatás) Bid, Noxa és Puma fehérjék megjelenését indukálja,
	+	- ER stressz Bim csak BH3 doménnel rendelkező proapoptotikus fehérje megjelenését eredményezi.
	+
	+	Ezek a proapoptotikus fehérjék kivonják a gátló hatású Bcl-2-t, Bcl-X<sub>L</sub>-t, így már kialakulhat a pórus. Kiaszabadul az intermembrán térből a citokróm c - elektronszállító, de az Apaf1-gyel való kötés hatására kialakítják az apoptoszómát oligomerizációval (dATP szükséges hozzá - energiaigény!), prokaszpáz 9-et kötnek, elindul az apoptózis. Smac, Omi fehérjék a kaszpáz inhibitorokat gátolják - kaszpáz kaszkád két irányú támogatása.
	+
	+	DNS-t manipuláló fehérjék: AIF, EndoG - kromatint kondenzálnak és DNS-t hasítanak.
	+
	+	Túlélési jel: inzulin receptoron át Bad és kaszpáz 9 foszforilációs gátlása, sejtadhéziós fehérjék túlélési szignáljai.
	+
	+	=== Halálreceptor-út ===
	+
	+	Halálreceptor trimer a membránon a ligandját kötve képes lesz FADD-ot kötni - //DISC komplex// kialakul, //kaszpáz 8// aktiváció - kaszkád. Bid fehérje aktiválásával a mitokondriális út is belép.
	+
	+	Halálreceptorok: TNFR1 [TNFalfa] (tumor nekrózis faktor), Fas [FasL], TRAILR 1/2 [TRAILRL]
	+
	+	=== p53 út ===
	+
	+	p53 aktiváció - PIDD-oszóma apoptózist elindít, Bid aktivációval mitokondriális utat aktivál. Összességében a p53 az apoptózis minden mechanizmusát elindítja:
	+	* Indukálja a //halál-receptorokat//
	+	* Indukálja a BAX fehérjét (pórusképzés, mitokondriális út!)
	+	* Indukálja a //Pumát és Noxát// (csak BH3 doménű proapoptotikus fehérjék)
	+	* //Bid// indukció
	+	* //PIDD// indukció
	+	* Apaf1 indukció (citokróm c mellett kaszpáz 9 aktivációhoz kell)
	+
	+	Ölősejt-mechanizmus: Granzim B proteáz sejtbe való injektálása - egymaga prokaszpázokat és halál-szubsztrátokat aktivál és véghez viszi az apoptózist. - Daganatos sejt vélhetően a granzim B bejuttatásához szükséges fehérjét sem expresszálja - nem fog apoptotizálni.

Extracelluláris mátrix

anonymous@undisclosed.example.com (Anonymous) — Sun, 24 Nov 2024 15:49:39 +0000

1366206551		aktuális
Sor 52:		Sor 52:
	Skorbut: C vitamin hiány - kollagénszintézis zavara a nem megfelelő hidroxilálás miatt, labilisebb, törékenyebb kollagén, erekből mikrovérzések, inak megereszkednek, fogak kihullanak.		Skorbut: C vitamin hiány - kollagénszintézis zavara a nem megfelelő hidroxilálás miatt, labilisebb, törékenyebb kollagén, erekből mikrovérzések, inak megereszkednek, fogak kihullanak.

-	Ehlers-Daulos szindróma: prokollagén-peptidáz, lizin-hidroxiláz enzimek defektusa esetén jelentkezik, prokollagén nem tud továbbalakulni tropokollagénné. Ízületek flexibilisek, bőr igen ruganyos, szakadékony szövetek (retinaleválás, szívben a sövények átjárhatóvá válnak).	+	Ehlers-Danlos szindróma: prokollagén-peptidáz, lizin-hidroxiláz enzimek defektusa esetén jelentkezik, prokollagén nem tud továbbalakulni tropokollagénné. Ízületek flexibilisek, bőr igen ruganyos, szakadékony szövetek (retinaleválás, szívben a sövények átjárhatóvá válnak).

-	**Osteogenezis imperfecta:** I. típusú kollagén-gén deléciója miatt a tripla-hélix megbomlik (Gly nem a megfelelő helyen fordul elő). Embrionálisan is súlyos csontdeformitások, törések.	+	**Osteogenesis imperfecta:** I. típusú kollagén-gén deléciója miatt a tripla-hélix megbomlik (Gly nem a megfelelő helyen fordul elő). Embrionálisan is súlyos csontdeformitások, törések.

	==== Egyéb ECM fehérjék ====		==== Egyéb ECM fehérjék ====

Jelátvitel, intracelluláris receptorok

anonymous@undisclosed.example.com (Anonymous) — Sun, 24 Nov 2024 15:49:39 +0000

1360497412		aktuális
Sor 81:		Sor 81:
	* antiszteroidok: nem disszociál, kötőhelyet elfoglal, dimerizációt gátol		* antiszteroidok: nem disszociál, kötőhelyet elfoglal, dimerizációt gátol
	* onkogének: módosult szteroid receptorok: konstitutív hatás jöhet létre, hormonfüggőség megszűnik		* onkogének: módosult szteroid receptorok: konstitutív hatás jöhet létre, hormonfüggőség megszűnik
		+
		+	====== Jelátvitel ======
		+	* 2013. február 8.
		+	* Előadó: Mandl József
		+
		+	===== HIF-1 szerepe az oxigén-homeosztázis szabályozásában =====
		+
		+	Az emberi test oxigén felvétele:
		+	kb. 85%-ban oxidatív foszforilációval tökéletesen redukálódik az oxigén, 1-5%-ban tökéletlenül redukált oxigén-származékok (ROS) keletkeznek, nem enzimatikus folyamat - szabályozása nehéz, nem keretek között tartható
		+
		+	Oxigén homeosztázis: oxigén fogyasztása főként oxidatív foszforilációval (85% eltolódhat, pl. májban biotranszformáció mellett CYP rendszer oxigenázai is sok oxigén fogyasztanak) - nagy mértékű fogyasztás hipoxiát okoz, de kialakulhat oxidatív stressz, hiperoxia is a szervezetben.
		+
		+	Globális regulátor: HIF-1 (hipoxia inductibe factor), oxigenált sejtekben működő transzkripciós faktor, szerepet játszik
		+	* Angiogenezis
		+	* Oxigén szállítás, vörösvérsejt képződés - erithropoetin HIF-1 függő termék, indukálja génjének kifejeződését
		+	* Vas anyagcsere
		+	* Glikolízis enzimeinek kifejeződését indukálja a HIF-1
		+	* Glukóz felvétel
		+	* pH szabályozás
		+	* Autofágia
		+
		+	Élettani folyamatok, melyekben fiziológiai jelentősséggel bír:
		+	* Magzati fejlődés
		+	* Sejt differenciálódás
		+	* Sejt proliferáció
		+	* Sebgyógyulás
		+
		+	Patogenetikus tényező a hipoxia:
		+	* Ischaemiás betegségek
		+	* Krónikus obstruktív betegségek
		+	* Rosszindulatú betegségek
		+	* Atherosclerosis - beszűkülő erekkel következő romló oxgénellátás
		+	* Diabetes mellitus
		+	* Gyulladásos betegségek
		+	* Psoriasis
		+	* Pre-eclampsia
		+
		+	==== HIF-1 transzkriptom ====
		+
		+	több ezer gén, céljuk az //oxigén szállítás és ellátás// elősegítése, hiány túlélésének elősegítése - in vivo válasz a hipoxiára (fiziológiás állapot is lehet)
		+	pl. glukóz transzporterek (GLUT-1, 3), hem-oxigenáz, hexokináz, erythropoetin, VEGF, transzferrin, coeruloplasmin
		+
		+	HIF-1 heterodimer transzkripciós faktor, alfa és béta alegységből áll. Alfa indukálható, béta konstitutív - alfa induktora az oxigén (jelként felfogható). Béta alegység "master regulator", dimer állandó eleme, expresszió független az oxigéntől.
		+	DNS kötő domén: basic helix-loop-helix (bHLH) motívumból áll.
		+	Általános szabályozó rendszer, minden humán szövetben megtalálható. Hipoxia response element-hez kapcsolódik a DNS-en, dimer formában.
		+
		+	Oxigén-érzékelés: PHD és FIH enzimek szubsztrátja az oxigén - hipoxiában nem működnek, HIF-1 alfán nem tudnak létrehozni poszttranszlációs módosítást. Alfa alegység rendelkezik ODD doménnel (oxigén dependens degradáció) - egyes as-ak oxigenálásával kapcsolatos, prolin és aszparaginsav oxigenálódhat (-oxigén szenzin).
		+	Szubsztrát kötő domén: PAS domén (PER, ARNT, SIM domén), transzaktiválásért és dimerizációért felelős.
		+
		+	Ha oxigenált az as az alfa alegységen, hozzá von Hippel-Lindau fehérje kötődik - ez szignál //ubikvitinálódásra//, majd lebomlásra. Konstitutívan kifejeződik az alfa alegység, de normoxiában állandóan le is bomlik.
		+
		+	Prolil hidroxilázok (PHD), Fe(II) és alfa-ketoglutarát függő dioxigenázok (2 prolin), aszparaginil hidroxiláz (FIH-1) - működésének hatására a p300 fehérje (további transzkripciós faktor) nem tud kötődni.
		+
		+	Oxigén inszenzitív szabályozás: lizin acetiláció, cisztein nitrozilálása
		+
		+	Daganatképződésben betöltött szerepe: VHL-fehérje nem képződik, nincs ubikvitinizáció a HIF-1 alfán, nincs degradáció, és oxigén dependens gén transzkripció zajlik annak szükségessége nélkül is
		+
		+	HIF-1 alfa termelődése: növekedési faktor és receptor tirozin kináz által indított kaszkád.
		+	Hipoxiában termelődésének mennyisége is nő, tágabb értelemben a tápanyaghiány által előidézett stressztől is véd
		+
		+	===== AHR - aryl hydrocarbon receptor =====
		+
		+	Aromás szénhidrát receptor - biotranszformációs folyamatok enzimjeinek expresszióját segíti elő (oxidoreduktázok, glutation-transzferáz) - természetes ligand, fiziológiás szerep kevéssé felderített - policiklusos aromás szénhidrogének a ligandjai, pl. benzpirén - genotoxikus anyagok, P450 induktorok - dohányfüstben előforduló anyagok
		+	Jellegzetesen kötődik a receptorhoz a dioxin (TCDD) - teratogén hatású, reproduktív funkciókat gátló hatások
		+
		+	==== Belső jelforrások ====
		+
		+	Elsősorban mitokondrium, endoplazmás retikulum - Sterol Response Element Binding Protein (SREBP) az ER membránjából aktiválódva kilép és a magba jut, transzkripciós faktor. Plazmamembránból érkező impulzus hatására belső faktor fejti ki a hatását, pl. NF-kB, FOXO. Magi impulzus hatására "érik meg" a transzkripciós faktor.
		+
		+	NF-kB (kappaB): inaktivált formában, inhibitor fehérjével (IkB) kötve helyezkedik el, és jelpályák hatására, membránról érkező jelet követően - foszforilációval - felszabadul a gátlás alól - gyulladásos folyamatokban vesz részt (arthritis, asthma). IkB ubikvitinálódva degradálódik.
		+
		+	Glukokortikoid gyulladásgátló hatása: NF-kB központi szerep - IkB mRNS szintjét emelik a glukokortikoidok, kompetálnak az NF-kB-vel a koaktivátor-kötésben, és gátolják az NF-kB aktiválódását.
		+
		+	ROS induktív hatású - protektív fehérjék, ferritin, hem oxigenáz.

Jelátvitel III. Plazmamembrán receptorok

anonymous@undisclosed.example.com (Anonymous) — Sun, 24 Nov 2024 15:49:39 +0000

	aktuális
Sor 1:	Sor 1:
	+	====== Jelátvitel III. Plazmamembrán receptorok ======

	+	* Előadó: Buday László
	+	* 2013. február 12.
	+
	+	===== Jelátvitel definíciója, jelentősége =====
	+
	+	Minden élőlény számára fontos, hogy érzékelje a külvilág egyes paramétereit, pl. pH és ozmotikus viszonyokat, fény és oxigén mennyiségét, hormonokat és neurotranszmittereket. Érkező jelre megfelelő választ ad az azt érzékelő sejt - válasz nélkül nem lenne jelentősége a jel érzékelésének sem. Jel sejtválasszá, valamilyen kémiai folyamattá konvertált - ez az információ átalakítási mód a jelátvitel, vagy szignáltranszdukció.
	+
	+	Elsődleges hírvivők: kémiai anyagok, jellemezhetők molekulatömegükkel, oldékonyságukkal - ez a két tényező határozza meg, hogy sejtfelszíni vagy sejtplazmai receptoruk van. Kis méretű, lipidoldékony anyagok: receptoruk intracelluláris (lásd előző előadások).
	+
	+	===== Plazmamembrán receptorok általánosan =====
	+
	+	Csoportosítás:
	+	* Ioncsatorna receptorok (pl. n-Ach)
	+	* Enzimaktivitással rendelkező receptorok (pl. EGF receptor)
	+	* Enzimhez asszociált receptorok (pl. IL receptor)
	+	* Heterotrimer G fehérjével működő receptorok (adrenerg receptorok)
	+
	+	Plazmamembrán receptor szerkezet:
	+	* Egy transzmembrán (α hélix) domén (TM), extra- és intracell. domén
	+	* Többszörösen halad át a membránon (α hélixszel), jellegezetes: hét-TM receptorok ("szerpentin" receptorcsalád)
	+	* β redős struktúra fúrja át a membránt - kevéssé ismert szerkezet
	+
	+	===== Jelátviteli pályák általánosan =====
	+
	+	Jelátvivő pályák konvergenciája, általános felépítése néhány példán:
	+
	+	G<sub>s</sub> fehérje - adenilát-cikláz enzimaktivitás nő, cAMP PKA-t aktivál, fehérjefoszforiláció történik. G<sub>q</sub> - PLC - IP3, DAG - Ca<sup>2+</sup> függő kináz, PKC aktiváció, fehérje foszforilációja. Citokin receptorok - JAK - fehérjefoszforiláció. GCR - guanilcikláz - cGMP szint nő - G-kináz aktiváció, fehérjefoszforiláció. Fehérjefoszforiláció biológiai választ eredményez.
	+
	+	==== Amplifikáció ====
	+
	+	Egyre nagyobb koncentrációban, nagyobb sebességgel történik aktiváció - jel folyamatosan erősödik, mellette pozitív feedback mechanizmusok működhetnek. Pl. cAMP jelpálya: ligandkötés - G fehérje aktiváció - adenilát-cikláz aktiváció - sok cAMP előállítása (nagyságrendű növekedés), PKA aktiváció számos szubsztrátot aktiválhat foszforilációval.
	+
	+	Inzulin: 10 nmol a vérben - vércukor koncentrációban millimólos nagyságrendű változást eredményez.
	+
	+	==== Jelátvitelben résztvevő enzimek szabályozásának lehetőségei ====
	+
	+	* allosztérikus szabályozás: katalitikus alegységen kívül, más doménre köt be a regulátor molekula, regulátor alegység például cAMP kötés hatására aktiválódik az enzimben, ennek hatására ledisszociál a katalitikus alegységről, ami ennek hatására gátlás alá kerül. (Kétszeres allosztérikus szabályozás)
	+	* kovalens módosítással történő szabályozás (fehérje poszttranszlációs módosítása)
	+	* transzkripciós szintű szabályozás - mRNS érés, mennyiség szabályozása, lac-operon
	+	* poszt-transzkripciós szintű szabályozás (mikroRNS) - emberi genom kb. 10%-a kódol géneket, maradék 90%-ból 30-40% mikroRNS-t kódol, ami szabályozza a transzkripciót. mRNS nem átíródó régióján lehetnek kötőhelyek, ahová a transzkripcióval, éréssel létrejövő mikroRNS-ek hozzá tudnak kötni - ezzel szabályozzák az mRNS átíródásának mértékét (pl. csak 30%-ban íródik át az mRNS - szabályozás megbomlása patogén jellegű lehet)
	+	* degradáció/elimináció regulációja, pl. p53 degradációja állandó - ennek gátlásával emelkedik meg a szintje (DNS károsodás szignáljára)
	+	* enzimek intracelluláris lokalizációja megváltoztatható ("targetálható" az enzim)
	+
	+	=== Fehérjék poszttranszlációs módosítása ===
	+
	+	Reverzibilis és irreverzibilis lehetőség
	+
	+	//Irreverzibilis:// γ-karboxiláció (véralvadás, Gla fehérjék létrehozása, ezek degradálódni tudnak csupán), limitált proteolízis (pl. tripszinogén - tripszin átalakulás, enzimaktivitás csak degradációval szűnik meg), ubikvitináció (szintén fehérje pusztulásához vezet).
	+
	+	//Reverzibilis:// foszforiláció, mirisztiláció, acetiláció, palmitiláció, ADP-riboziláció - gyakrabban fordulnak elő, mint az irreverzibilis módosítások.
	+
	+	Protein kinázok: kb. 550 féle, kapcsolt reakcióban ATP gamma foszfátját építi át a fehérjébe, foszfoprotein foszfatázok vízzel hidrolizálják a foszfátkötést, szabad foszfát, jel lecseng.
	+	Csoportosításuk - aminosav oldalláncok alapján:
	+	* Szerin/treonin kinázok - pl. protein kináz A, C, Ca<sup>2+</sup>/kalmodulinfüggő kináz
	+	* Tirozin kinázok - inzulin receptor, Src tirozin kináz (SH domének!)
	+	* Treonin/tirozin kinázok - "vegyes" kinázok, pl. MEK kináz (MAP/Erk kináz)
	+
	+	=== Enzimek doménjei ===
	+
	+	Enzimek: jellegzetes doménekből állnak, melyek egyrészt jellemzőek az adott enzimcsaládra, illetve vannak univerzálisabb domének is, melyek gyakran előfordulnak különböző családokban is, jellegezets funkcióval, pl. SH2-SH3 domének
	+
	+	SH3 domén: 5 db béta-redő jellemző rá, hurkok kötik össze, //prolinban// gazdag fehérjékkel tud asszociálni. (Prolin: iminosav - sem alfa hélix, sem béta redő nem jellemző, speciálisabb szerkezet, ezt ismeri fel az SH3 domén)
	+
	+	SH2 domén: //foszfotirozin// oldalláncokhoz köt.
	+	Ilyen doménekkel rendelkező, enzimaktivitással nem feltétlenül rendelkező fehérjék kapcsolófehérjeként funkcionálhatnak, komplexeket hozhatnak létre.
	+
	+	PH domén: plextrin homológ domén (α hélixek+β redők+hurkok), IP<sub>3</sub> kötésére alkalmas
	+
	+	pl. PL-C γ, egyes protein kinázok tartalmazzák. Egyes jelpályák bekapcsolódása hatására a PH doménnel rendelkező enzimek kikötődhetnek a membránhoz. (Fehérje-lipid interakció lehetősége)
	+
	+	Fehérjék ált. típusai:
	+	* Kapcsolófehérjék
	+	* Állvány/horgonyfehérjék: sokféle fehérjemodullal A B C fehérjét tudnak egymás közelébe hozni
	+	* Dokkoló fehérjék: PH doménnel membránlipidhez kötődés, illetve foszforilálódva hozzájuk köt A és B fehérje (amelyek kommunikálhatnak egymással)

Az NF-κB és a TGFβ jelpályája, növekedési faktorok

anonymous@undisclosed.example.com (Anonymous) — Sun, 24 Nov 2024 15:49:39 +0000

1394387253		aktuális
Sor 50:		Sor 50:
	TNF-α: jelmolekula, tumor nekrózis faktor alfa - citokin, melyet makrofágok, monociták termelnek. Receptora endothelsejteken, apoptózist tud kiváltani.		TNF-α: jelmolekula, tumor nekrózis faktor alfa - citokin, melyet makrofágok, monociták termelnek. Receptora endothelsejteken, apoptózist tud kiváltani.

-	NIK: NF-κB indukáló kináz	+	NIK: NF-κB indukáló szerin/threonin kináz

	IKK: inhibitor κB-kináz komplex, három alegység (szerin/threonin kináz)		IKK: inhibitor κB-kináz komplex, három alegység (szerin/threonin kináz)

Növekedési faktorok II., Inzulin jelpálya

anonymous@undisclosed.example.com (Anonymous) — Sun, 24 Nov 2024 15:49:39 +0000

1362064020		aktuális
Sor 1:		Sor 1:
-	====== Növekedési faktorok II. ======	+	====== Növekedési faktorok II., Inzulin jelpálya ======

	* Előadó: Buday László		* Előadó: Buday László
Sor 84:		Sor 84:
	Receptor dimérhez köt az IL-4, mindkettőhöz köt - JAK1 (JAK3) aktiváció, STAT6 foszforiláció, dimerizáció, sejtmagba transzlokáció.		Receptor dimérhez köt az IL-4, mindkettőhöz köt - JAK1 (JAK3) aktiváció, STAT6 foszforiláció, dimerizáció, sejtmagba transzlokáció.

-	Jelpályák specifitását az adott jelpályához kötött IL és STAT fehérjék biztosítják, emellett a transzkripciós faktoroknak specifikus consensus szekvenciáik vannak DNS kötésre.	+	Jelpályák specifitását az adott jelpályához kötött IL és STAT fehérjék biztosítják, emellett a transzkripciós faktoroknak specifikus consensus szekvenciáik vannak DNS kötésre.
		+
		+	====== Az inzulin jelátviteli pályái és a diabetes mellitus ======
		+
		+	* Előadó: Buday László
		+	* 2013. 03. 01.
		+
		+	Az inzulin az általános metabolizmus egyik legfontosabb szabályozó hormonja, emellett fontos növekedési faktor.
		+
		+	//Példa:// Cukorbeteg kismama magas vércukorszintjére a magzat fokozott inzulinszekrécióval válaszol - a magas inzulinszint az inzulin-szerű növekedési faktorral együtt óriásnövést okoz.
		+
		+	===== Inzulin jelpálya =====
		+
		+	Inzulin receptor négy egységes - 2 alfa lánc ec., 2 béta lánc transzmembrán doménnel rendelkezik. A receptor alapállapotban is heterotetramert alkot, nem szükséges további receptor-összekapcsolódás. Béta láncok inzulin kötésére //keresztfoszforilálják// egymást tirozin oldalláncokon. Foszfotirozinekhez kikötődhetnek fehérjék, de a biológiai hatásban az inzulin receptor szubsztrát fehérjék vesznek részt főként - receptor megfoszforilálja az IRS-1 fehérjét (inzulin receptor szubsztrát). Foszforilált IRS-1 dokkol különböző fehérjéket (dokkolófehérje - "kikötő", állványfehérjétől eltérően csak tirozinon való foszforiláltság után tudnak kötni).
		+
		+	* Grb2 SH2 doménjével köt, Grb SH3 doménjével Sos-t köt, ez Ras-t aktivál - innen a folyamat megegyezik a növekedési faktorok által kiváltott szignáltranszdukcióval, Map-kináz kaszkád indul el.
		+
		+	* IRS-1-hez dokkol még: Nck fehérje, ami citoszkeletális változásokat okoz.
		+
		+	* Általános anyagcserére való hatás a PI3 kináz kötődésével indul meg: 85 kDa-os egység köt, a 110 kDa-os alegység ennek hatására túlélési jelpályát indít meg, //glikogén szintézist// és //Glut-4-et// regulál.
		+
		+	IRS hiányában a jelpálya nem, vagy csak igen rossz hatásfokkal működik. Knock-out (génhiányos) egérkísérletben IRS-1 gén tönkretétele után az egerek súlya kisebb lesz, csökken a glukóz tolerancia, később inzulin rezisztencia fejlődik ki - cukorbetegség irányába mutató tünetek. Egér életképessége az //IRS-2-es és IRS-3-as// izoforma jelenlétével, és bizonyos fokú kompenzációs hatásával magyarázható.
		+
		+	==== GLUT4 transzporter szabályozása ====
		+
		+	Endoplazmás retikulumban jelennek meg a PI3 kináz lipidtermékei (PI-3,4,5 triszP), ezáltal aktiválódik a //PDK1//, majd a PKCλ. A Golgi membránjában GLUT4 transzporterek ülnek, mellettük kis monomer G fehérjék közé tartozó, gátló hatású Rab4 fehérje található - ezt foszforilálja a PKCλ, a foszforilációval lehasad a Rab4, megszűnik a gátló hatás, //vezikulák fűződnek le//, a GLUT4 transzporterek a membránba jutnak. Inzulin-jel lecsengésével receptorok //recirkulálnak//.
		+
		+	==== Glikogén szintézis szabályozása ====
		+
		+	Májsejtbe jutó glukóz aktiválódik UDP-glukózzá, ez beépülhet a glikogénbe glikogén-szintetáz által. Glikogén-foszforiláz glukóz-1-P-ra bontja le a glikogént.
		+
		+	Enzimek működését az inzulin/glukagon arány határozza meg - glukagon hatására cAMP szint nő, PKA glikogén szintetáz foszforilációjával az enzimet aktiválja - GSK3 az előfoszforilált glikogén szintetázt már foszforilálni tudja (a glikogén szintetáz kináz 3 aktív, de a defoszforilált GS nem szubsztrátja), a kettősen foszforilált GS már szubsztrátja a foszforiláznak. PP1G két foszfátot hasít le, ezzel teljesen deaktivál.
		+
		+	//Inzulin-hatás//: PI3-kináz lipidtermékei a sejtmembránban is találhatók - PDK1 membránhoz köt, aktiválja a membránhoz kötődő PKB-t, ez a GSK3 foszforilációját eredményezi, ami gátolja ezt az enzimet - így az nem foszforilálja meg az aktív glikogén-szintetázt, így az nem inaktiválódik. GSK3 gátlószerekkel cukorbetegségben a beteg állapotát javítani lehet, mert az ilyen inhibitor a vércukorszintet csökkenti.
		+
		+	===== Diabetes mellitus =====
		+
		+	"Édes hugyár" - inzulin relatív vagy abszolút hiányával jellemezhető betegség. Két típusa ismert: I. típusú ("fiatalkori"), inzulinterápiával fenntartott állapot, II. típusú ("időskori") - diétával, mozgással, orális antidiabetikumokkal, végső esetben inzulinnal kezelt.
		+
		+	//Terhesség indukálta cukorbetegség//: hormonális változások megzavarják a szénhidrát-anyagcserét, szülés után rendeződő kórkép.
		+
		+	//Csökkent glukóz tolerancia//: cukorbetegség előszobája.
		+
		+	Az inzulin-rezisztencia pontos okai nem ismertek - inzulin jelenlétében is a glukózt az inzulinérzékeny szövetek (izom- és zsírszövet) csak korlátozott mértékben tudják felvenni. Ok lehet: genetikai háttér, elhízás - zsírszövet inzulinreceptorainak száma drasztikusan megnő (felületarányosan megmarad), IRS fokozott degradációja
		+
		+	=== Glukóz tolerancia teszt ===
		+
		+	Fiziológiás vércukorszint: 3,5-5,5 mM
		+
		+	100 g vagy 1 g/testsúlykg glukóz a betegnek - két óra után vissza kell állnia az eredeti vércukorszintnek, sőt, enyhe hipoglikémia alakul ki, ami nemsokára visszaáll eredeti szintre. Csökkent glukóz tolerancia esetén normál vércukorszintről indul a beteg, de két óra után magasabb marad a vércukorszint (7-8 mM). Cukorbetegségnél magasabb éhomi szintről indul a vizsgálat, és két óra múlva is igen magas a vércukorszint.
		+
		+	=== Inzulin rezisztencia fogalma ===
		+
		+	IRS-1 szintje az inzulinrezisztens betegekben fokozottan csökkent - ezáltal az inzulin jelpálya működése is csökkent.
		+
		+	* IKK (inhibitor kináz komplex) - stressz aktiválhatja, mint szerin-threonin kináz, foszforilálja további oldalláncok mellett az IRS-1-et, ami ennek hatására fokozottan degradálódik.
		+	* //Lipidek// (elhízás esetén magasabb szint!) aktiválják a PKC-t, ami szerin-threonin oldalláncon foszforilál - degradáció
		+	* mTOR - különféle tápanyagok, PKB aktiválhatják, szintén IRS-1-et foszforilál.

A sejtciklus szabályozása

anonymous@undisclosed.example.com (Anonymous) — Sun, 24 Nov 2024 15:49:39 +0000

1363185810		aktuális
Sor 53:		Sor 53:
	E2F transzkripciós faktor már a későbbi lépésekhez szükséges géneket kezdi aktiválni.		E2F transzkripciós faktor már a későbbi lépésekhez szükséges géneket kezdi aktiválni.

-	Egyre növekvő Cdk-ciklin komplex mennyiség - közben a CkI mennyiség folyamatosan csökken (degradálódik, és nem szintetizálódik) - kritikus pontnál a csökkentő mennyiségű inhibitor nem tudja elnyomni a növekvő mennyiségű Cdk-ciklin komplexeket. Szükséges ehhez: mitogén hatás fennmaradása - ha elmúlik, a transzkripciós faktorok aktivitása megszűnik, nem nő tovább a Cdk-citokin mennyiség.	+	Egyre növekvő Cdk-ciklin komplex mennyiség - közben a CkI mennyiség folyamatosan csökken (degradálódik, és nem szintetizálódik) - kritikus pontnál a csökkentő mennyiségű inhibitor nem tudja elnyomni a növekvő mennyiségű Cdk-ciklin komplexeket. Szükséges ehhez: mitogén hatás fennmaradása - ha elmúlik, a transzkripciós faktorok aktivitása megszűnik, nem nő tovább a Cdk-ciklin mennyiség.

	==== Restrikciós pont ====		==== Restrikciós pont ====

Hemostasis II.

anonymous@undisclosed.example.com (Anonymous) — Sun, 24 Nov 2024 15:49:39 +0000

	aktuális
Sor 1:	Sor 1:
	+	====== Hemostasis II. ======

	+	* Előadó: Machovich Rajmund
	+	* 2013. 04. 02.
	+
	+	===== Véralvadás =====
	+	==== Iniciáció ====
	+
	+	Fibrinogén (oldékony, folyadék fázis) - hasítással fibrin jön létre, mely nem oldékony. Ehhez trombinra van szükség.
	+	K vitamin funkciók dikumarin készítményekkel (pl. sincumar) kiüthetők, K vitamin "visszaredukcióját" gátolja meg. Terápia lassan, kb. 5 nap alatt fejlődik ki!
	+
	+	Aktivált VII. //szerin proteáz// - aktiválja a X. faktort, ami a protrombin-trombin átalakulást teszi lehetővé. Vérplazmában VII. faktor aktív állapotban fordul elő, de gyenge aktivitású enzim, csak TF (szöveti faktor, tissue factor) jelenlétében tud működni. TF minden olyan sejt felszínén megtalálható, amely nem érintkezik a vérplazmával. X. faktor keletkezését több nagyságrenddel gyorsítja.
	+
	+	Érsérülés: vér kötőszöveti- simaizomsejtekkel találkozik, TF aktiválja a VII. faktort, amely X.a keletkezéséhez vezet. VII.a aktiválja a IX. faktort, amely szintén képes aktiválni a X. faktort. VII.a+TF komplex hatékony működését foszfolipid felszín teszi emellett lehetővé. Ha nincs szöveti faktor - nincs iniciálás. Szöveti faktor káros véralvadási folyamatot indít el: kiterjedt sérülés esetén; abortusz, magzatelhalás esetén - disszeminált intravaszkuláris koaguláció: elhalt magzatból TF szabadul fel. Trombuskialakulás és fibrinolízis egyszerre indul el: trombózis és vérzés egyszerre a kórképben.
	+
	+	Endothelsejt: nikotin hatására rajta szöveti faktor szintézise indulhat el - kis mennyiségben, a trombózis idővel fejlődik ki.
	+
	+	==== Kaszkád lezárása - termináció ====
	+
	+	Thrombin hatásai: pozitív feedback szabályozás (//Fg, XIII, thrombocyta, V, VIII, XI aktiválás//), emellett protein-C-t aktivál. Thrombomodulinhoz kötött (endothelsejt felszínén) thrombin már a pozitív feedback hatásokat nem tudja létrehozni, de aktiválja a protein C-t, amely az aktivált V-ös és VIII-as faktort inaktiválja, elbontja. Ez a lépés lassítja a kaszkádot, a termináció felé mutat. Ha a faktorokban olyan mutáció jön létre (//Leyden-mutáció//, aktivált protein C rezisztencia), amely a protein C hasítási helyén található, akkor a kaszkád nehezítetten inaktiválható.
	+
	+	Thrombin univerzális jellegű - konformációjától függően működése ellentétes irányú a folyamat szempontjából.
	+
	+	=== Inhibitorok ===
	+
	+	//Thrombin inhibitorok//:
	+	* antithrombin, ennek a hatását tudja fokozni a __heparin__, azonnali gátlás alá vonja a thrombint. Kumarin kezelés kiegészítése kezdeti heparin-adással, amíg a kumarin hatása kifejlődik.
	+	Thrombinnal komplexet tud alkotni, amelyben az antithrombin a thrombin aktív helyét lefedi, a komplexet a máj fel tudja venni és le tudja bontani. Az ütközés hatásossága igen kicsiny - heparin hatás: heparin köt a thrombinhoz és az antithrombinhoz is, növeli a reakció sebességét, katalitikus szerepű (szénhidrát karakterű molekula!). A reakció pillanatszerűen lejátszódik. Ún. "kis molsúlyú" heparin: nem teljes heparin molekula, parciálisan mutatja a heparinhatásokat, alkalmazható sebészi beavatkozásoknál trombózis megelőzésére.
	+	* Heparin kofaktor II, heparán-szulfát kofaktorral
	+	* Alfa1-proteáz inhibitor, elasztáz inhibitor elsősorban, de minden szerin-proteázt gátol kisebb mértékben. Túlműködésének szerepe van a tüdő EC mátrixának felemésztésében, emphysema kialakulásában.
	+	* Alfa2-macroglobulin
	+	* Hirudin: pióca terméke, thrombin inhibitorként aktív centrumhoz kapcsolódik. Használata antithrombin defektus (koncentráció, heparinnal való reakciókészség) esetén történik.
	+
	+	Ezek az inhibitorok a //felszínekhez kötött// enzimrendszereket NEM tudják inaktiválni!
	+
	+	//X.a inhibitorok//:
	+	* TFPI (tissue factor path inhibitor): X.a-val komplexet képezve azt inaktiválja, ezt követően (X.i kötése mellett) VII.a-t is kötni tud, és azt is inaktiválja, így TFPI-X.i-VII.i komplex keletkezik. Szintje alacsony, kevés aktivált X-es és VII-es faktor esetén meggátolja, hogy ok nélkül elinduljon a véralvadás. Ha sérülés történik, akkor a TF-fel való interakció miatt akkora mértékű a faktor aktiváció, hogy az inhibitor-rendszer elhanyagolhatóvá válik.
	+	* Protein Z kofaktor és inhibitor
	+
	+	==== Fibrinháló keletkezése ====
	+
	+	=== Fibrinogén-fibrin átalakulás:===
	+
	+	A vérzést gátló konkrét lépés. Fibrinogén alfa, béta, gamma láncokból áll, SS hidakkal összekapcsolva. Két komplexból szimmetrikus dimer jön létre, két D-régióból és egy centrális E-régióból áll, szintézis helye a máj. Thrombin az alfa és béta lánc N terminális részét hasítja le (összesen 4 peptid fragmentum hasad le: fibrinopeptid A és B), létrejövő fibrin más fibrinmolekulákkal már képes kapcsolódni a proteáz működés hatására.
	+
	+	Kígyóméreg hatása: pl. béta láncot hasít, így nagyobb mennyiségben okoz trombózist.
	+
	+	=== Fibrin polimerizáció: ===
	+
	+	Fibrin monomerek kovalensen kötnek - oldal az oldallal, vég a véggel, polimer keletkezik. Hatékonyságot fokoz: keresztkötések kialakulása: XIII.a faktor, egy transzglutamináz Lys és Gln oldalláncok között izopeptidkötést (különböző láncok közötti peptidkötés) hoz létre. Fibrinpolimer stabilizálódik a transzglutamináz működés hatására.
	+
	+	XIII. faktor: thrombin hasításával aktiválódik, hasítás helyére Ca<sup>2+</sup> köt be, ennek hatására a regulátoros és katalitikus alegységek disszociálnak, működik az enzim.