Immunrendszer III. - T-lymphocyták

• Előadó: Prof. Ligeti Erzsébet

A T-lymphocyták a sejtes és humorális immunválasz létrehozásában is részt vesznek. Fejlődésük során a CLP sejtek hamar elhagyják a csontvelőt és a thymusba vándorolnak. Ott osztódnak, érnek. A thymusban szelekció hat rájuk, néhányuk apoptizál. Az érett lymphocyták kivándorolnak a perifériára.

T-sejt receptorokat hordoznak a felszínükön, ezek antigéneket ismernek fel. Két láncból állnak egyenként két doménnel. A sejthez közelebbi domén konstans, a távolabbi variábilis, ugyanúgy, mint az immunglobulinokon (3*2 hipervariábilis szakasz közösen alkotja az epitopfelismerő helyet.) Ennek alapján a TCR az immunglobulinok karjával analóg. Ebből viszont nem szintetizálódik szolubilis változat, és csak egyetlen antigénkötőhelye van. Segédfehérjék veszik körül a membránban, amelyek antigén kötésére megindítják a szignalizációt. A segédfehérjék alkotják a CD3 markert, ennek jelenléte funkcióképes TCR-t jeleznek a sejten.

A thymus kérgében double negative (kettős negatív) = CD4-, CD8-, CD3- sejtek vannak. Ebből a populációból kettős pozitív sejtek (double positive) = CD4+, CD8+, CD3+ sejtek lesznek. Ebben a fázisban történik meg a szelekció. Ezután lesznek a sejtek egyszeresen pozitívok, amelyek mind CD3+-ak, ezen kívül még vagy a 4-es vagy a 8-as markert hordozzák. A CD4+CD8- sejtek segítő, a CD4-CD8+ sejtek cytotoxikus T-sejtek. Ezután kijutnak a perifériára, ott cirkulálnak vagy a nyirokszervekben megtapadnak.

Az antigénfelismerés elve hasonló, mint a B-sejtek esetében. Antigénszelekció történik, egy adott antigén megkeresi a hozzá legjobban illő TCR-t. A TCR nem ismer fel szolubilis antigént, az antigént prezentálni kell számára.

A prezentáció MHC (Major Histocompatibility Complex) molekula (glikoprtotein/protein/antigén) segítségével történik. (Emberben a 6-os kromoszómán, kb. 200 gén összessége írja le, nagy része immunológiai jelentőséggel bír) Két csoportra (osztály, class) osztjuk őket: MHCI és MHCII (Római 1 és 2). Funkciójuk:

1. MHCI: Két láncból áll, egyenként 3 és 1 doménből. Az első lánc disztális 2 doménje polimorf, ennek a láncnak van egy transzmembrán szakasza. A két variábilis domén tartalmaz egy-egy alfa-hélix részletet, amik az antigénkötő helyet alkotják, ezek a variábilis részek.
2. MHCII: Két lánc, két-két domén, egy-egy transzmembrán lánc, disztális domének variábilisek.

Az MHCI minden magvas sejt felszínén megtalálható, míg az MHCII csak dendritikus sejt, macrophagok, monocyták, B-lymphocyták és thymus epithelsejtek membránján található meg. Az emberi MHC molekulákat hívják HLA (Humán Leukocyta Antigén) molekuláknak. Megnevezésük: MHCI → HLAA, HLAB, HLAC; MHCII → HLADP, HLADQ, HLADR.

Az MHCI molekulákból kettő jelenik meg a sejtek felszínén (6-féle kombináció). Ezeknek számtalan variációja alkotja immunológiai egyediségünket. A T-sejt receptor az MHC-antigén komplexet ismeri fel, minden T-sejt receptor specifikus egy adott MHC-re és peptidre is.

Általában úgy hívjuk, hogy antigén-prezentáló sejt (Antigene-Presenter Cell, APC).

• Az MHCI-gyel rendelkező sejtek (minden sejt) saját fehérjét nem prezentálnak, viszont ha idegen fehérjéket kezd el termelni, az megjelenik az MHCI fehérjén.

(Ez vírusfertőzés vagy mutáción átesett saját fehérje megjelenésekor történhet.) Az MHC1 rövid, 8-10 hosszúságú peptideket képes prezentálni. Ezek az idegen fehérje proteaszomális lebontásakor keletkeznek, bekerülnek az endoplazmás retikulum lumenébe. Itt találkoznak az éppen szintetizálódott MHCI molekulával, ami így stabillá válik és kijut a sejtfelszínre.

• Az MHCII extracelluláris fehérjét képesek prezentálni. Itt az APC-k főleg dendritikus sejtek, amik a monocyta- és lymphocyta fejlődési útból is jöhetnek. Ezek a sejtek endocytosissal felveszik az antigént, lebontják. Ezután az endocytotikus vesiculák fuzionálnak MHCII-t tartalmazó, exocytosis felé tartó vesiculákkal.

Koreceptorok:

• A CD4 molekula az MCHII konstans doménjeinek receptora, ami a segítő T-sejtek felszínén található meg. Ennek a receptornak is kötnie kell a ligandját ahhoz, hogy a segítő T-sejtben elinduljon a foszforilációs kaszkád.
• A CD8 molekula ugyanígy az MHCI konstans régiójához köt és az ölő T-sejtek aktivációjához szükséges.

A koreceptorok ligandkötése szükséges, de nem elégséges az aktivációhoz. Kell egy második szignál, egy úgynevezett kostimulátor. Ezek sejtfelszíni molekulapárok.

Vannak – nevükkel ellentétben – gátló kostimulátorok. A legjobban ismert ilyen kostimulátor a B7 komplex. A két szignál együttesen a nyugvó sejt G1 fázisba lépését okozza, ezzel párhuzamosan IL-2 és IL-2R &alpha-láncának szintézise indul meg, az IL-2R receptor affinitását növelve, így egy autokrin szabályozás indul meg. Ez végül a mitózis megindulását serkenti. Ezt a sejt-sejt közötti kapcsolatot immunológiai szinapszisnak nevezzük. Ilyenkor a sejtek polarizálódnak, és kis teret fognak körül, ahol az IL-2 nagy koncentrációban tud hatni. Toll-like receptor ligandkötése serkenti az MHCII és B7 szintézisét.

Az aktiválódás során sok azonos specificitású T-sejt: effektor sejt képződik.

CTL = T_c =T_killer = T_effektor

Az effektor fázisba lépett cytotoxikus T-sejtek nem igényelnek annyi aktiváló hatást, mint az elődeik. CD8 receptorral rendelkeznek, ennek és a TCR-nek a ligandkötése (MHCI + antigén) elég ahhoz, hogy az antigént hordozó sejtek ellen meginduljon a citotoxikus hatás. A cytotoxikus lymphocyta granulumokat tartalmaz, ami ligandkötéskor az immunológiai szinapszisba exocytosisra kerülnek. Perforint (A komplemetrendszer 9-es komponensével rokon, a sejten átjárható csatornát képez) és granzymeket (proteázaktivitással rendelkeznek), halálreceptorokat és halálligandokat juttat a másik sejt felszínére, amire kaszpáz aktiválás történik és ezzel a sejt apoptotizál. Keletkeznek helper T-sejtek is, amelyek nem közvetlenül vesznek részt az immunválaszban. Két osztályba soroljuk őket:

• T_H1 sejtek segítik a macrophagok tevékenységét. Felismeri a macrophag felszínén levő antigént kötött MHC-t. Mikroorganizmusok túlélhetnek a macrophagok belsejében, ilyenkor a T-sejt serkentő segítségére van szüksége azok elpusztításához.
• T_H2 sejtek a B-sejteket segítik. Azok felszínén megjelenő MHCII+peptid ligandokat felismerve antigénspecifikusan serkenti annak a B-sejtnek az antitesttermelését IL-4 mediátorral.

A T_H1 és T_H2 kölcsönösen gátolják egymás tevékenységét.

Természetes ölősejtek. Inkább a természetes immunitáshoz soroljuk őket, viszont egyértelműen lymphocyták. Nem rendelkeznek sem B-, sem T-sejt receptorral. Van antigénspecificitásuk, de nem szükséges prezentálni számukra az antigént (nem MHC-korlátozott az antigénspecificitásuk.) A cytotoxikus hatásuk mechanizmusa teljesen megegyezik a T_c sejtekével, a célsejt felismerésének mechanizmusa viszont teljesen más. Rendelkeznek FcR receptorokkal, és azt a sejtet támadják meg, amely felszínén antigént hordoz, amire antitestek kötöttek be. A KIR receptoruk általában gátolja a cytotoxikus hatást, amelyek a saját sejt MHCI molekuláit ismeri fel, így saját sejteket nem támad meg. A tumorsejteken nincs MHC-molekula, így nem tudják a T-sejtek elpusztítani őket, itt van szerepük az NK-sejteknek.

Gátló receptorok nem csak az NK-sejteken találhatóak meg, van B-sejteken és phagocytákon is. A gátló receptorok működésében közös, hogy foszfatázokat aktiválnak, a tirozin-kináz receptorokat és lipideket (pl. IP3) foszfatálják a szignalizáció gátlását okozva.