====== Vérzéscsillapítás ======
  * 2013. február 5. 
  * Előadó: Prof. Ligeti Erzsébet

Az erek sérülésekor a vér kilép a külvilágba vagy a szövetek közé. A véralvadás szerepe a vérzés megállítása. A vérzéscsillapítást //serkentő és gátló mechanizmusok// finom egyensúlyban állnak, és bármelyik mechanizmus erősödése vagy gyengülése súlyos problémákat okozhat.

Az ér sérülésekor először a sérülés helyén azonnal **vasoconstrictio** alakul ki. Ezt követi a thrombocyták aktiválódása (**fehér thrombus** kialakulása), ezután maga az alvadás (**vörös thrombus**). A folyamatok egyszerre indulnak, de kifejlődésükhöz eltérő időt vesz igénybe.

===== A thrombocyták élettana =====

A thrombocyták száma 150000~300000/ul. 50000/ul alatt thrombocytopeniáról beszélünk, ennek tüneteként apró, tűszúrásszerű vérzések jelennek meg a bőrön.
2-3 um átmérőjűek. Nem rendelkeznek sejtmaggal, de minden más sejtalkotójuk megvan. A membránjuk sok fontos funkcióval bíró **glikoproteint** és **receptort** tartalmaz. Tartalmaz ún. dense tubulusokat és dense granulumokat. Előbbi nagy mennyiségű Ca<sup>2+</sup>-ot, utóbbi intracelluláris mediátorokat tartalmaz. Az alpha-granulumok véralvadási faktorokat tartalmaznak.

==== A fehér thrombus kialakulása ====

=== 1. Primer adhézió ===

Az érfal sérülésekor a subendothel //kollagénje// érintkezésbe kerül a vérrel. A thrombocyták a glikoproteinjeiken keresztül önmagukban is, vagy az endothelsejtek által a subendothelbe szekretált von Willenbrand faktoron keresztül közvetve kapcsolódnak a kollagénhez.

=== 2. Aktiváció ===

A kapcsolódott thrombocyták megnőnek, és a többi thrombocytát aktiváló faktorokat szekretálnak.
A kollagénhez kapcsolódott thrombocytában megnő a **Ca<sup>2+</sup>-szint**. Ennek hatására aktiválódik bennük a **PL-A2 enzim**, ami arachidonsavat szabadít fel. Ez tovább alakul thromboxán A2-vé és szekretálódik. A kalciumjel másik hatása a denz granulumok exocytosisa, ami //ADP-t, szerotonint és adrenalint// szabadít fel.
Ezek a mediátorok a nyugvó thrombocytákban is Ca<sup>2+</sup>-jelet hoznak létre (TXA2R, ADPR, SerR). Az alpha2 receptorokon keresztül cAMP-szint csökkenés jön létre, ami szintén erősíti a kalciumjelet.

A **thrombin** egy, a véralvadás során keletkező proteolitikus enzim. Kapcsolódhat a thrombocyta thrombin-receptorához (proteáz-aktivált receptor, az aktiváció során a receptorról a thrombin lehasít egy peptidet, így irreverzibilisen aktiválódik csak; 7TM-G<sub>q</sub> receptor.)

A thrombocytaaktiválódást gátolja az endothelsejtek által termelt //prosztaciklin// (PGI<sub>2</sub>). Receptora G<sub>s</sub> fehérjével kapcsolt 7TM receptor PGI<sub>2</sub>R. Aktiválódásakor nő a cAMP-szint. A thrombocyták NO-receptorral is rendelkeznek, ami a cGMP-szint növelésén át gátolja a Ca<sup>2+</sup>-jel kialakulását.
A thrombocytában a Ca<sup>2+</sup>-jel hatására a **cytoskeleton** változik, így az eddig nyugvó állapotban kis, kerek thrombocyták kilapulnak, letapadnak és hosszú nyúlványokat növesztenek. A felszínükre **GPIIb és GPIIIa glikoproteinek** és negatív töltésű foszfolipidek helyeződnek ki. Ennek hatására a thrombocyták egymáshoz kapcsolódnak, így elindul az aggregáció.

=== 3. Aggregáció ===

A thrombocyták felszínén levő GPIIb és GPIIIa (integrin típusú glikoproteinek) megkötik a vérplazmában keringő //fibrinogént és von Willenbrand faktort//. Ezeken több
kötőhely (RGD) is van, így a thrombocyták egymáshoz is kapcsolódnak általuk.
A thrombocytaaktiválódás gátlószere a ciklooxigenáz gátlószere, az **aszpirin**. Meggátolja az arachidonsav továbbalakulását thromboxánná. Lehetséges még a TXA2R, ADPR és SerR gátlása. A thrombinreceptor is gátolható, a gátlószer (**hirudin**) az orvosi pióca nyálában is megtalálható. Előállíthatóak olyan kis peptidek is, amik csak egyszer tartalmazzák az RGD szekvenciát, így meggátolják az aggregációt, de ennek klinikai használatra alkalmas változatát nem fejlesztették ki. Antitestek viszont termelhetők a GPIIb és GPIIIa ellen, ez a módszer hatásosnak bizonyult.
Mechanikai aktiválás: a //nyíróerők// növekedése aktiválja a thrombocytákat. Ez azokon a helyeken fontos, ahol turbulens áramlás lép fel: //érszűkületkor//, szívbillentyűk környékén.

===== A véralvadás =====

A véralvadás alatt a **vörös thrombus** kialakulását értjük. Fibrinháló alakul ki, amiben a sejtes elemek fennakadnak, így az adott érszakasz teljesen elzáródik. A seb gyógyulása után ez a fibrinháló felszívódik.

A véralvadásban részt vevő plazmafehérjék inaktív formában a vérplazmában keringenek és //proteolitikus hatásra// aktiválódnak. Aktiválódás hatására sokszor maguk is proteolitikus aktivitást nyernek és újabb plazmafehérjéket termelnek. Ezeket a plazmafehérjéket a máj termeli, féléletidejük rövid, órákban mérhető (transzplantációkor az egyik legnagyobb rizikófaktor a véralvadási faktorok elfogyása). A véralvadási folyamat előrehaladtával egyre gyorsabb lesz a reakció, a kaszkád későbbi résztvevői egyre nagyobb koncentrációban találhatóak, a pozitív feedback egyre erősebb, és az egész folyamat az aktivált thrombocyták felszínéhez kapcsolva megy végbe.
A véralvadási faktorokat legtöbbször római számmal jelöljük, az aktivált faktorokat a betűvel jelöljük.

Előadás ábrájához:

__Gamma-karboxi-glutaminsav__ szerepel a fehérjékben (VII, IX, X, prothrombin és protein C), ez a kettős negatív töltés segíti elő Ca<sup>2+</sup>-on keresztül a prothrombin mint szubsztrát kapcsolódását. A Gla-szintézis elengedhetetlen kofaktora a **K-vitamin**. A K-vitamin zsírban oldódó, zsírfelszívódás zavarakor a véralvadás kárt szenvedhet, mert az embernek K-vitaminból nincs jelentős raktára (néhány nap).
K-vitamin antagonisták segítségével gátolható a Gla-szintézis.
A Ca<sup>2+</sup>-szint csökkentése in vitro véralvadásgátló (citrátot v. oxalátot tartalmazó vérvételi csövek), in vivo az élettel összeegyeztethetetlen a véralvadást gátló Ca<sup>2+</sup>-szint csökkenés.

A **tissue factor** minden olyan sejten kifejeződik, ami az endothelsejten kívül vannak. A TF aktiválja az FVII-t, ami az FX-et aktiválja. FXa pozitívan visszahat a FVII aktiválására.

A véralvadás az extrinsic úton kezdődik (és //in vivo// elengedhetetlen), de az intrinsic út aktiválódásakor annak a sebessége a meghatározó. A haemophilia A az FVIII, a haemophilia B az FIX faktor hiánya.

**A thrombin prokoagulációs hatásai:**
  * fibrinogén aktiválása
  * V.
  * VIII.
  * XI.
  * XIII. faktor aktiválása
  * Thrombocytaaktiválás

==== A véralvadást gátló tényezők ====

Thrombin hatásának korlátozása: **Protein C aktiválása**. A PC is Gla-fehérje. Az endothelsejt felszínén kifejeződő thrombomodulin PC-t és thrombint is köt. A thrombomodulin megváltoztatja a thrombin szubsztrátspecificitását, így az PC-t hasít PCa-vá.
A PCa bontja az FVa és FVIIIa enzimeket, így a véralvadást gátolja.
A thrombin hatását korlátozza még az **antithrombin III proteáz-inhibitor**, ami a thrombin proteázaktivitását gátolja. A thrombinhoz kapcsolódást serkenti a **heparin**, ezért ez jó véralvadásgátló.