====== Immunrendszer III. - T-lymphocyták ======

  * Előadó: Prof. Ligeti Erzsébet

===== T-lymphocyták =====

A T-lymphocyták a //sejtes és humorális immunválasz// létrehozásában is részt vesznek. Fejlődésük során a CLP sejtek hamar elhagyják a csontvelőt és a **thymusba** vándorolnak. Ott osztódnak, érnek. A thymusban szelekció hat rájuk, néhányuk apoptizál. Az érett lymphocyták kivándorolnak a perifériára.

==== Felépítésük ====

T-sejt receptorokat hordoznak a felszínükön, ezek antigéneket ismernek fel. Két láncból állnak egyenként két doménnel. A sejthez közelebbi domén konstans, a távolabbi variábilis, ugyanúgy, mint az immunglobulinokon (3*2 hipervariábilis szakasz közösen alkotja az epitopfelismerő helyet.) Ennek alapján a TCR az immunglobulinok karjával analóg. Ebből viszont nem szintetizálódik szolubilis változat, és csak egyetlen antigénkötőhelye van. Segédfehérjék veszik körül a membránban, amelyek antigén kötésére megindítják a szignalizációt. A segédfehérjék alkotják a CD3 markert, ennek jelenléte funkcióképes TCR-t jeleznek a sejten.

==== Fejlődésük ====

A thymus kérgében double negative (//kettős negatív//) = **CD4-, CD8-, CD3- sejtek** vannak. Ebből a populációból kettős pozitív sejtek (//double positive//) = **CD4+, CD8+, CD3+ sejtek** lesznek. Ebben a fázisban történik meg a szelekció. Ezután lesznek a sejtek //egyszeresen pozitívok//, amelyek mind CD3+-ak, ezen kívül még vagy a 4-es vagy a 8-as markert hordozzák. A **CD4+CD8- sejtek segítő**, a **CD4-CD8+ sejtek cytotoxikus T-sejtek**. Ezután kijutnak a perifériára, ott cirkulálnak vagy a nyirokszervekben megtapadnak.

==== Funkciójuk ==== 

Az antigénfelismerés elve hasonló, mint a B-sejtek esetében. Antigénszelekció történik, egy adott antigén megkeresi a hozzá legjobban illő TCR-t. A TCR nem ismer fel szolubilis antigént, az antigént prezentálni kell számára.

=== Az antigénprezentáció ===

A prezentáció **MHC** (//Major Histocompatibility Complex//) molekula (glikoprtotein/protein/antigén) segítségével történik. (Emberben a 6-os kromoszómán, kb. 200 gén összessége írja le, nagy része immunológiai jelentőséggel bír) Két csoportra (osztály, class) osztjuk őket: MHCI és MHCII (Római 1 és 2). 
//Funkciójuk://

  - **MHCI**: Két láncból áll, egyenként 3 és 1 doménből. Az első lánc disztális 2 doménje polimorf, ennek a láncnak van egy transzmembrán szakasza. A két variábilis domén tartalmaz egy-egy alfa-hélix részletet, amik az antigénkötő helyet alkotják, ezek a variábilis részek. 
  - **MHCII**: Két lánc, két-két domén, egy-egy transzmembrán lánc, disztális domének variábilisek.

Az MHCI minden //magvas sejt felszínén// megtalálható, míg az MHCII csak //dendritikus sejt, macrophagok, monocyták, B-lymphocyták és thymus epithelsejtek// membránján található meg. Az emberi MHC molekulákat hívják **HLA (Humán Leukocyta Antigén)** molekuláknak. Megnevezésük: MHCI -> HLAA, HLAB, HLAC; MHCII -> HLADP, HLADQ, HLADR. 

Az MHCI molekulákból kettő jelenik meg a sejtek felszínén (6-féle kombináció). Ezeknek számtalan variációja alkotja immunológiai egyediségünket.
A T-sejt receptor az MHC-antigén komplexet ismeri fel, minden T-sejt receptor specifikus egy adott MHC-re és peptidre is.

=== A prezentáló sejt szerepe === 

Általában úgy hívjuk, hogy **antigén-prezentáló sejt** (Antigene-Presenter Cell, APC).

  * Az MHCI-gyel rendelkező sejtek (minden sejt) saját fehérjét nem prezentálnak, viszont ha __idegen fehérjéket__ kezd el termelni, az megjelenik az MHCI fehérjén. 

(Ez vírusfertőzés vagy mutáción átesett saját fehérje megjelenésekor történhet.) Az MHC1 rövid, 8-10 hosszúságú peptideket képes prezentálni. Ezek az idegen fehérje proteaszomális lebontásakor keletkeznek, bekerülnek az endoplazmás retikulum lumenébe. Itt találkoznak az éppen szintetizálódott MHCI molekulával, ami így stabillá válik és kijut a sejtfelszínre. 

  * Az MHCII __extracelluláris fehérjét__ képesek prezentálni. Itt az APC-k főleg dendritikus sejtek, amik a monocyta- és lymphocyta fejlődési útból is jöhetnek. Ezek a sejtek //endocytosissal// felveszik az antigént, lebontják. Ezután az endocytotikus vesiculák fuzionálnak MHCII-t tartalmazó, exocytosis felé tartó vesiculákkal.

**Koreceptorok:**
  * A **CD4** molekula az MCHII konstans doménjeinek receptora, ami a __segítő T-sejtek__ felszínén található meg. Ennek a receptornak is kötnie kell a ligandját ahhoz, hogy a segítő T-sejtben elinduljon a foszforilációs kaszkád. 
  * A **CD8** molekula ugyanígy az MHCI konstans régiójához köt és az __ölő T-sejtek__ aktivációjához szükséges.

A koreceptorok ligandkötése szükséges, de nem elégséges az aktivációhoz. Kell egy második szignál, egy úgynevezett kostimulátor. Ezek sejtfelszíni molekulapárok. 

Vannak – nevükkel ellentétben – gátló kostimulátorok. A legjobban ismert ilyen kostimulátor a **B7 komplex**. A két szignál együttesen a nyugvó sejt G1 fázisba lépését okozza, ezzel párhuzamosan IL-2 és IL-2R &alpha-láncának szintézise indul meg, az IL-2R receptor affinitását növelve, így egy autokrin szabályozás indul meg. Ez végül a mitózis megindulását serkenti. Ezt a sejt-sejt közötti kapcsolatot immunológiai szinapszisnak nevezzük. Ilyenkor a sejtek polarizálódnak, és kis teret fognak körül, ahol az IL-2 nagy koncentrációban tud hatni. Toll-like receptor ligandkötése serkenti az MHCII és B7 szintézisét.

Az aktiválódás során sok azonos specificitású T-sejt: effektor sejt képződik.

==== Az effektor sejtek ====

CTL = T<sub>c</sub> =T<sub>killer</sub> = T<sub>effektor</sub>

Az effektor fázisba lépett cytotoxikus T-sejtek nem igényelnek annyi aktiváló hatást, mint az elődeik. CD8 receptorral rendelkeznek, ennek és a TCR-nek a ligandkötése (MHCI + antigén) elég ahhoz, hogy az antigént hordozó sejtek ellen meginduljon a citotoxikus hatás. A cytotoxikus lymphocyta granulumokat tartalmaz, ami ligandkötéskor az immunológiai szinapszisba exocytosisra kerülnek. **Perforint** (A komplemetrendszer 9-es komponensével rokon, a sejten átjárható csatornát képez) és **granzymeket** (proteázaktivitással rendelkeznek), halálreceptorokat és halálligandokat juttat a másik sejt felszínére, amire kaszpáz aktiválás történik és ezzel a sejt apoptotizál.
Keletkeznek helper T-sejtek is, amelyek nem közvetlenül vesznek részt az immunválaszban. Két osztályba soroljuk őket:
  * T<sub>H1</sub> sejtek segítik a macrophagok tevékenységét. Felismeri a macrophag felszínén levő antigént kötött MHC-t. Mikroorganizmusok túlélhetnek a macrophagok belsejében, ilyenkor a T-sejt serkentő segítségére van szüksége azok elpusztításához. 
  * T<sub>H2</sub> sejtek a B-sejteket segítik. Azok felszínén megjelenő MHCII+peptid ligandokat felismerve antigénspecifikusan serkenti annak a B-sejtnek az antitesttermelését IL-4 mediátorral.

A T<sub>H1</sub> és T<sub>H2</sub> kölcsönösen gátolják egymás tevékenységét.

===== Az NK-sejtek =====

Természetes ölősejtek. Inkább a természetes immunitáshoz soroljuk őket, viszont egyértelműen lymphocyták. Nem rendelkeznek sem B-, sem T-sejt receptorral. Van antigénspecificitásuk, de nem szükséges prezentálni számukra az antigént (nem MHC-korlátozott az antigénspecificitásuk.) A cytotoxikus hatásuk mechanizmusa teljesen megegyezik a T<sub>c</sub> sejtekével, a célsejt felismerésének mechanizmusa viszont teljesen más. Rendelkeznek FcR receptorokkal, és azt a sejtet támadják meg, amely felszínén antigént hordoz, amire antitestek kötöttek be. A KIR receptoruk általában gátolja a cytotoxikus hatást, amelyek a saját sejt **MHCI** molekuláit ismeri fel, így saját sejteket nem támad meg. A tumorsejteken nincs MHC-molekula, így nem tudják a T-sejtek elpusztítani őket, itt van szerepük az NK-sejteknek.

Gátló receptorok nem csak az NK-sejteken találhatóak meg, van B-sejteken és phagocytákon is. A gátló receptorok működésében közös, hogy foszfatázokat aktiválnak, a tirozin-kináz receptorokat és lipideket (pl. IP3) foszfatálják a szignalizáció gátlását okozva.