====== Farmakodinámia ======

A gyógyszerek hatásmechanizmusával foglalkozik.A gyógyszerek nagy része valamilyen makromolekuláris támadásponttal bír.

**Makromolekuláris támadáspontok:**

  - Receptorok: **ioncsatorna** (n-ACh-R—kurare—serkentő, GABA<sub>A</sub>—gátló); **metabotróp receptor**(//G-fehérje kapcsolt//[G<sub>s</sub>-β<sub>1,2,3</sub>; G<sub>i</sub>-α<sub>2</sub> és M<sub>2,4</sub>; G<sub>q</sub>-α<sub>1</sub> és M<sub>1,3,5</sub>]; //Tirozin kináz receptor//) **Magi receptor** ( szteroid hormon receptor, pajzsmirigy hormon receptor).
  - Feszültség függő ioncsatorna: **ff.Na<sup>+</sup> csatorna**-Tetrodotoxin(TTX),helyi érzéstelenítők,antiarrithmiás szerek,antiepilepticum; **<sub>L</sub>Ca<sub>++</sub> csatorna**-Verapamil; **<sub>ATP senz.</sub>K<sup>+</sup> csatorna**-orális antidiabetikumok, sulfanilureák
  - Membránban lévő iontranszporterek: (**Na<sup>+</sup>/K<sup>+</sup> ATPáz**-digoxin)
  - Membránban lévő transzporter fehérjék: ( **NA visszavevők**-antidepresszánsok)
  - Enzimek: (**ACh**-kolin észteráz bénítók, MAO inhibitorok)
  - Struktúrfehérjék (mikrotubulusok, nukleotid/nukleozid analógok)

==== Hogyan fejtik ki hatásukat a gyógyszerek? ====

===A gyógyszer kössön a támadásponthoz===

{{ :aok:farmakologia:nevtelen_2.jpg?500 |}}


Ahogy az anyag plazma cc.-ja emelkedik, úgy kötődik egyre több a támadásponthoz és eléri a legnagyobb kötési valószínűséget a B<sub>max.</sub>-ot.Azonban ezt az első görbéről nem tudjuk leolvasni.Ezért az első görbét deriválni kell.Ekkor megkapjuk a második görbét,amely egy sigmoid görbe, amelyet két paraméter ír le.
  * B<sub>max.</sub>
  * K<sub>d</sub>, amely 50%-os telődésnél megadja a disszociációs állandót.(Itt a legmeredekebb a közepén ezért ezt az értéket könnyen meg tudjuk határozni.)


===A gyógyszer csináljon valamit azzal, amihez hozzákötött===

{{  :aok:farmakologia:nevtelen_3.jpg?500 |}}

Ahogy az anyag plazma cc.-ja emelkedik, úgy kötődik egyre több a támadásponthoz és eléri a legnagyobb kötési valószínűséget, és így tud egyre erősebb hatást kifejteni.Azonban itt is az a baj, mint az előző esetben.Ahhoz hogy a görbét pontosan le tudjam olvasni deriválnom kell.Az E<sub>max.</sub>/50-et tudom könnyen meghatározni, hiszen itt a legmeredekebb a közepén ezért ezt tudom mérni.Ha ezt a cc. tengelyre vetítem, akkor megmutatja nekem az EC<sub>50</sub>-et. Ezt felhasználva -lgEC<sub>50</sub>-et=potency. **Potency**,mennyire potens a mi anyagunk,mennyit kell beadni,hogy hasson.Azonban minden élettani rendszer hatássokszorozóval működik.Vagyis, ahhoz, hogy mi az EC<sub>50</sub>-et elérjük nem kell 50% anyagot beadni. EC<sub>50</sub> kisebb,vagy egyenlő K<sub>d</sub>.



{{  :aok:farmakologia:nevtelen_4.jpg?500 |}}


**Spear receptor:** tartalék receptor, mindig van a rendszerben.Ha a receptorhoz kötődik egy anyag(L, azaz ligand), akkor megváltozik a konformációja.Ha nem kötődik a R.-hoz semmi, akkor is van a valamennyi aktív forma, a R.-nak van konstitutív aktivitása.Ha hozzákötődik egy L. a R.-hoz, akkor az az anyag a Gaus-görbét úgy tolja el, hogy a lehető legtöbb R. aktív formába kerüljön.Minden egyes R. esetében meghatároznak, egy anyagot, ami az ő **full agonistája**.Ez általában egy endogén anyag,ez aktiválja a legtutibb konformációba a R.-t.Beszélünk még **parciális agonistákról** is, ezek is aktiválják a R.-t, de nem a legtutibb állapotot hozzák létre.Vagyis ők soha nem érik el az E<sub>max.</sub>-ot.



{{  :aok:farmakologia:nevtelen_5.jpg?500 |}}



**Efficacy**:aktiváló képesség vagy intrinsic aktivitás,a L. aktiváló képessége a R.-on.**Tiszta antagonista**, ez még az eredeti konformációt sem fogja semennyire sem aktiválni, vagyis efficacy=0.Ez igazából nem létezik, mert egy L. vagy picit parciális agonista vagy inverz agonista, de soha nem tiszta antagonista.
**Inverz agonista**:ez a L. ha kötődik a R.-hoz még az alapaktivitást is csökkenti. A különböző hatékonyságú vegyületek annál jobban elválnak egymástól,minél kevesebb a mögöttük lévő hatásfokozó R.





===Hogyan vizsgáljuk az antagonistákat?===



{{  :aok:farmakologia:nevtelen_12.jpg?500 |}}



Tiszta kompetitív antagonizmus jellemzője a párhuzamos jobbra tolódás.A tiszta kompetitív antagonizmus azt jelenti, hogy kizárják egymás kötődését.Valamilyen fix cc.-jú antagonista mellett az agonista görbéje jobbra tolódik,eléri az E<sub>max.</sub>-ot, mert előbb-utóbb leszorítja az agonista az antagonistát.




A nem kompetitív antagonizmus jellemzője a görbe lefele tolódása.Hiszen a nem kompetitív antagonizmus azt jelenti, hogy az antagonista hozzá kötődik a R.-hoz és nem disszociál le onnan, tehát a R. nem hozzáférhető az agonista számára.Ezért hiába emeljük az agonista cc.-ját, soha nem fogja elérni a maximális hatást, ha jelen van nem kompetitív antagonista is.






===Ezt hogyan vetítjük betegek vizsgálatára===



{{  :aok:farmakologia:nevtelen_7.jpg?500 |}}



Elkészítünk egy esetszám görbét,és ha már az összes ember reagált, akkor az alapján fel tudunk építeni egy dózishatás görbét is. **ED<sub>50</sub>**:Az a mennyiség, ahol a vizsgált egyedek 50%-a pozitív választ adott.  Gyógyszereknek van azonban egy olyan rossz tulajdonsága is, hogy bizonyos dózisnál már toxicusak majd később letálisak.**TD<sub>50</sub>**:Az a mennyiség, ahol a vizsgált egyedek 50%-a toxicus károsodást szenvedett. Akkor vagyunk szerencsés helyzetben ha a két görbe minél távolabb van egymástól, ez a //penicillin//.Szerencsétlen az, ha a görbék egymásba érnek, ilyenek a szívglikozidok //digoxin//,mániakezelés gyógyszerei //lítium//.
TI=TD<sub>50</sub> és az ED<sub>50</sub> hányadosa. TI(terápiás index):Hányszor nagyobb a toxicus dózis a terápiás dózisnál.Ha a TI nagy, akkor az nagyon jó.Ha a TI kicsi, akkor nagyon kell vigyázni a gyógyszerhasználat esetén.

**Tolerancia:** az ismételt adagolások során az EC<sub>50</sub> érték emelkedik.Ez azért alakul így, mert a szervezet gyorsabban eliminálja az anyagot, vagyis a cc.-ja gyorsabban csökken.Másik ok, hogy a R. deszenzitizálódik a többszöri találkozások hatására.



====== Farmakokinetika ======

Azzal foglalkozik, hogy az anyagok hogyan mozognak a szervezetben.Hogyan jutnak be?Hogyan vándorolnak ide-oda a szervezetben?Hogyan ürülnek ki a szervezetből?Mindig plazma cc.-t mér.

A szervezetünk tele van barrierrel,amelyen az anyagnak át kell jutnia.Milyen módon tudnak átjutni az anyagok?
  * **1.)Diffúzió:** **//lipides diffúzió//**:Könnyen átjut, az ami kicsi és lipid oldékony.Ami ionizált nem tud átjutni.Az előnye, hogy nagy felületet jelent és nem telíthető. 
**//vizes diffúzió//**:az Aquaporinok a karbamid méretéig engednek át anyagokat.
  * **2.)Karrier mechanizmus:** **//passzív-transzport//**:vér-agy gáton csak az aminosavak mennek át.
**//multidrog rezisztencia protein//**:az ég világon mindent kipumpál
**//aktív-transzport//**
  * **3.)Endocitózis-exocitózis:**
  * **4.)Struktúra elkerülése:**Például az erek kisebb-nagyobb pólusain ki tud lépni az anyag az extracelluláris térbe. Nincs ilyen kiskapu a //vér-agy gát//, a //vér-retina gát//, a //vér-here gát//, és a //vér-placenta gát// esetében.Ezért az agyba, csak a lipofil gyógyszerek jutnak be.Azt is fontos figyelembe venni, hogy a diabeteses terhes csak inzulint, a trombózis hajlamos terhes csak heparint kaphat, mert ezek nem jutnak át a placentán.

**Milyen az egyes anyagok plazma cc.-jának időbeni lefolyása?**

<WRAP right 40%>

{{:aok:farmakologia:nevtelen_8.jpg?400 |}}

</WRAP>

  * Intravénásan beadott anyag:bármennyit be lehet adni, gyors, nehéz vénát szúrni
  * Intramuscularisan beadott anyag:könnyű beadni, sokat be lehet adni, fáj
  * Subcutan beadott anyag:könnyű beadni, de nem lehet nagy mennyiségű anyagot
  * Per os beadott anyag:könnyű beadni, 

AUC<sub>x</sub> és az AUC<sub>i.v.</sub> hányados megadja a hozzáférhetőséget.

Eloszlás, azt jelenti, hogy az anyag különböző térfogatokban tud eloszlani.

Eloszlási térfogat(Volume of distribution) V<sub>d</sub>=M(beadott anyag)/C(cc.) 
  * Ha 20l az eloszlási térfogat, akkor az anyag az extracelluláris térfogatban oszlik el
  * Ha nagyon-nagy az eloszlási térfogat, akkor az az anyag valamilyen fajta raktározódását jelenti. Pl:a lipofil anyagok raktározódnak a zsírokban

ΔM(kiürített mennyiség)/ Δt(adott idő)=Cl(clearance) ⇒  ΔM = cc. X Cl X Δt ⇒ M = Cl X **cc.X t** Ez általában igaz kivéve, ha telítődnek az enzimek  ΔM = cc.<sup>0</sup> X Cl X Δt⇒Ez a 0.rendű kinetika.Ilyen az Etanol,és az antiepileptikumok Fenitoil.Ezek az anyagok nagy dózisnál 0.rendű kinetikát mutatnak.Ez azt jelenti, hogy a cc. idő függvény lineáris.
 
                 
**cc.X t**:ez nem más mint a cc. idő függvény integráltja vagyis **AUC** ⇒ **M = Cl X AUC** 

Cl = cc.<sub>kezdeti</sub> X e<sup>-( Cl/v )X t</sup>

Felezési idő:meg lehet határozni, egy olyan idő intervallumot, amikor az adott anyag értéke a felére csökken.

T<sub>1/2</sub> = V/Cl X ln2

**Öt féléletidő szabály:**

<WRAP right 40%>

{{:aok:farmakologia:nevtelen_11.jpg?400 |}}

</WRAP>

Ha van egy anyag, amit nagyon régóta adtál a betegnek, akkor az öt féléletidő szabályt alkalmazzuk. Ha fenntartó dózisban elkezdünk adagolni egy gyógyszert, mindegy milyen sűrűn adod és mennyit adsz, a steady state öt féléletidő után áll be.
Pl: ha van egy 3 órás féléletidőm akkor 15 óra után beáll a steady state. Probléma akkor lép fel, ha van egy olyan anyagom, mint az amiodaron, aminek 135 nap a féléletideje ⇒ 5X135 nap, tehát 675 nap után áll be a steady state. Ezért úgy alakítjuk ki a kezelést, hogy az első alkalommal beadunk egy feltöltődózist (D<sub>t</sub>), és utána folyamatosan csak fenntartó dózist adunk.

D<sub>t</sub>=c<sub>i</sub> X v<sup>t</sup>

D<sub>f</sub>=cc.<sub>study state</sub> X Cl X Δt