====== Extracelluláris mátrix ======

  * 2013. 04. 09. 
  * Előadó: Csermely Péter

"Avagy: miért nem folyunk el?"

Tankönyvben megtalálható: kollagén, elasztin, keratin, fibronektin, laminin

Segédletekben megtalálható: glikoproteinek és proteoglikánok, hialuronsav, mineralizációs alapfogalmak, sejtfelismerés, integrinek, cadherinek/kateninek, az extracelluláris mátrix szerepe a tumor metasztázisok kialakulásában

===== Fibrózus fehérjék =====

==== Kollagén ====

  * A kötőszövet fő fehérjéje, összes fehérjénk **25%-a**
  * Szakítószilárdsága igen nagy - 1 mm-es rost 10-40 kg-ot bír
  * **4 fő típusa van** 

^ Típus ^ Szerkezet ^ Előfordulás |
| I. | széles rost | inak, csontok, bőr |
| II. | keskeny rost, keresztkötések - térhálós szerkezet! | porc (nagy nyomás), üvegtest (szabályos struktúra) |
| III. | rugalmasabb | véredények (főként aorta, artériák), bőr |
| IV. | térhálós | bazális membrán |

=== Kollagén szerkezete ===

**Primer szerkezet:** Aminosav összetétel specifikus jellemzői: több mint harmada **glicin**, nagy mennyiségben //alanin, prolin, hidroxiprolin// (hidroxilált prolin 4-es helyzetben, 3-as helyzetben kisebb mértékben jellemző!) - összességében egy ötödnyi prolin. Fehérje aminosav **triádokból** áll, amelyekben minden harmadik as. glicin. Triád 2-3. helyén egyéb aminosavak helyezkednek el, nagy gyakorisággal (hidroxi)prolin. 

**Másodlagos szerkezet:** α-hélixet a prolinok (iminosavak) jelenléte megtöri, a szerkezete nem tud beépülni a hélixbe. Ún. poliprolin-hélixhez hasonló felépítés jön létre - α hélixnél kisebb mértékű menetemelkedés: 1,5 helyett 3,1 angström - duplájára "lazul" a hélix. A peptidkötések közötti, tengellyel párhuzamos H hidak tartják össze az α hélixet - a menetek széthúzásával a **H-hidak nem alakulnak ki** (hullám-effektus nem tudja összetartani a hídfőatomokat). Kinyújtott hélixekből három egymás köré csavarodhat, és __szuperhélix__ alakul ki. Tengelyre merőleges síkban alakulnak ki a különböző peptidláncok között H kötések - viszonylag stabil struktúra jön létre. 

Keresztmetszeti képben az oldalláncok 2/3-a kifelé, 1/3-a befelé helyezkedik el. A szuperhélix közepén kevés hely - ezek az aminosavak a glicinek, csak ezek férnek el úgy, hogy ne törjék meg a szerkezetet. Ha mutáció miatt a glicinek nem megfelelően a harmadik pozíciót foglalják el, szétbomlik a szál. 

=== Szintézis ===

Elsőként: **prokollagén** - szuperhélix, de a C és N terminálison szétbomlik a három szál. Prokollagén peptidáz nevű proteáz enzim (külön az N és a C terminálisra) le tudja hasítani a "felesleges" részeket, így jön létre a tropokollagén. Lehasított végek, különösen a C terminális felőli segítik a szuperhélix lánc összetekeredését, iniciálja a folyamatot ("intramolekuláris chaperon"). Tropokollagének egymás mellé helyezkedve hozzák létre a kollagénrostot - denaturált forma, szabálytalan szerkezete a tropokollagénnek a zselatin. 

Vég a véghez illeszkednek össze a tropokollagének, a végek között réseket találunk (35 nm), ahová makromolekulák illeszkednek be - az ide kapcsolódó hidroxiapatit csontot, poliszacharidok a bőr kollagénállományát hozzák létre. Oldal az oldalhoz kapcsolódás is történik, itt a vég-a-véghez láncok 68 nm-rel eltoltak. 

**Hidroxilezés:** lizinen, prolinon O<sub>2</sub> és **aszkorbinsav**, Fe<sup>2+</sup> jelenlétében történik, lizin esetén még alfa-ketoglutarát, prolin esetén szukcinát szükséges. Aszkorbinsav hiányában skorbut alakul ki, aminek tünetei az extracelluláris mátrix "elfáradására" vezethetők vissza. Hidroxiprolin kitüntetett szerepű: hőmérséklet emelésével denaturálódnak a rostok - a denaturálódás hőmérséklete csak kissé magasabb, mint a testhő, és ezt a határhőmérsékletet a hidroxiprolin határozza meg. Fontos, hogy ne "essen szét" a fiziológiás testhőn a kollagén, de ne legyen túl stabil sem (növekedés, sebgyógyulás, immunfolyamatok...). 

=== Kollagénrostok érése (öregedése) ===

Lizin **liziloxidáz** enzim segítségével oxocsoporttal reagálva Schiff-bázist képez, keresztkötések alakulnak ki az oldalláncok között, tropokollagén molekulák között - nagyobb szilárdságot biztosít. "Túl stabil" szerkezet: rugalmasság csökken, pl. ráncok keletkeznek. 

=== Kollagén lebontása ===

Kollagenáz enzim végzi, keletkezik **hidroxiprolin**, ami máshol kevéssé fordul elő. Vizelettel ürülve magas szint jelezhet szöveti degenerációt, tumoros elváltozást, de terhességet is - masszív szöveti átalakulások esetén jellemző. 

=== Patobiokémia ===

**Skorbut:** C vitamin hiány - kollagénszintézis zavara a nem megfelelő hidroxilálás miatt, labilisebb, törékenyebb kollagén, erekből mikrovérzések, inak megereszkednek, fogak kihullanak. 

**Ehlers-Danlos szindróma:** prokollagén-peptidáz, lizin-hidroxiláz enzimek defektusa esetén jelentkezik, prokollagén nem tud továbbalakulni tropokollagénné. Ízületek flexibilisek, bőr igen ruganyos, szakadékony szövetek (retinaleválás, szívben a sövények átjárhatóvá válnak). 

**Osteogenesis imperfecta:** I. típusú kollagén-gén deléciója miatt a tripla-hélix megbomlik (Gly nem a megfelelő helyen fordul elő). Embrionálisan is súlyos csontdeformitások, törések. 

==== Egyéb ECM fehérjék ====

=== Elasztin ===

"Rugalmas kollagén": triplet szerkezet, de kevés hidroxiprolin - ezért eléggé "folyékony", kisebb hőmérsékleten elveszti a szilárdságot. A molekulák között keresztkötések találhatók. Nyugalmi állapotban felcsavarodott rostok, nyújtással kiegyenesíthetők 8de a szerkezet nem esik szét a keresztkötések miatt!), az erőhatás megszűnésével eredeti alakját fel tudja venni. 

=== Oligoszacharidok, glikozilált származékok ===
 
Cukor oldalláncok igen nagy mértékű variabilitást biztosítanak. 

**Hialuronsav:** poliszacharid, glukuronsav és N-acetil-glukózamin egységek építik fel, melyek között béta 1,3-kötések találhatók. Glukuronsav karboxilcsoportja fiziológiás pH-n disszociált, negatív töltése mellett egy pozitív töltésű ellen-ion, Na<sup>+</sup> található, az emberi szervezetben megtalálható legnagyobb //hidrátburokkal//. A hialuronsav ezáltal vizet vonz magával - ödémában, gyulladásban például feldúsul. Ez a duzzadás kell ahhoz, hogy az immunsejtek "odaférjenek" a célterülethez. Fontos szerep emellett: magzat fejlődése. Hialuronidáz bontja le. 

Hialuronsav mobilis molekula önmagában - ezáltal a magával "vonzott" víz **szabad víz** - szemben például az aggrekánnal szemben, amely kötött folyadékot eredményez, és a porcok szilárdítását végzi.