====== Alkohol metabolizmus ====== * 2012. 12. 12. * Előadó: Csala Miklós ==== Etanol katabolizmus ==== Tápanyagnak tekinthető, vízben és lipidekben is korlátlanul oldódik - vélhetően //aquaporinon// keresztül lép be a sejtekbe, a szájnyálkahártyán keresztül kezd már felszívódni. Fő metabolizálója a máj (portális keringés ide viszi). Enzim: * **alkohol-dehidrogenáz** NAD+-dal dehidrogenál, acetaldehid keletkezik * **aldehid-dehidrogenáz** NAD+-dal dehidrogenál, karbonsav (acetát szabadon nem szokott keletkezni!) keletkezik. * **acetil-KoA-szintetáz** KoA-SH-ból ATP hasítása mellett (AMP + PPi) acetil-KoA keletkezik - energiabefektetés megtérül, amikor az acetil-KoA vízzé és CO2-dá ég el. Teljes katabolizmus - probléma: nem szabályozott folyamat, nincs negatív visszacsatolás, alkohol lebontása során NADH+H+ és acetil-KoA dömping a májban. Léteznek alternatív anyagcsereutak - kisebb affinitással (nagyobb Km), kisebb aktivitással (kisebb Vmax) működnek, normális esetben ezek az utak elhanyagolhatók. Nagy mértékű alkoholfogyasztás mellett a kis mennyiségben jelen lévő citokróm p450 is bontani kezd - alkohol-dehidrogenáz már telített, a nagy koncentráció miatt a Cyp450 indukálódik a szubsztrát gyakori és nagy mértékű jelenlétében - mennyisége megnő. ER membránban: monooxigenálási lépéseket katalizál a **Cyp2E1** - acetaldehid és acetát keletkezik, NADPH+H+ redukciója és víz keletkezése mellett, O2 lép ki. Alkoholizmusban az alkohol lebontás már kevésbé szolgáltat energiát - erősebb a Cyp útvonal, ez energiát fogyaszt. Emellett az alkohol toxikus hatása is érvényre jut, az etanol és az acetaldehid is //szétkapcsolószer// - ATP nyerés hatásfoka drámaian csökken. Alkoholfogyasztás nagy mennyiségben ezért kóros fogyást okozhat. Jó víz- és lipidoldódása miatt a dipólusmomentumot csökkenti - membránok fluiditása változik, ez a neurotranszmissziót megváltoztatja. Acetaldehid viszont súlyos méreg (alkoholbetegben és nem alkoholbetegben is keletkezik). Biotranszformációs enzimekre jellemző a polimorfizmus - enzimek aktivitása, bontási sebessége változó lehet. * kis aktivitású alkohol-dehidrogenáz: sokáig kering az etanol, sokáig hat, nem halmozódik fel az acetaldehid. * nagy aktivitású alkohol-dehidrogenáz: etanol gyorsan lebomlik - acetaldehidaemia a hangsúlyos (ázsiai populációra jellemző). Antethil (diszulfiram) molekulából felszabaduló hatóanyag gátolja az aldehid-dehidrogenázt - acetaldehid felhalmozódása a kellemetlen acetaldehidaemiát okoz, terápiás lehetőség volt. ==== Káros következmények - etanol ==== * Redox eltolódás a NADH+H+/NAD+ arányban: megnő a hányados. - zsírsavoxidáció enzimjeinél a szabályozó tényező ez - csökken a zsírsavoxidáció - citrátkörben csökken az acetil-KoA oxidáció - fokozott zsírsavszintézis - glicerin-3P-dehidrogenáz gátlása, glicerin-3P felhalmozódik Ezek a tényezők a triglicerid, zsírszintézist segítik elő - májban való átmeneti felhalmozódás velejárója az átmeneti zsírmáj. Reverzibilis állapot - zsír szekrációja meg fog történni. Tejsavas acidózis is kialakul. ==== Káros következmények - acetaldehid ==== Acetaldehidaemia - acetaldehid adduktot képez fehérjékkel: * apolipoproteinekkel - csökken a VLDL termelés + zsírmáj * tubulinnal - fehérjeszekréciós zavar, szintén VLDL szintézis ellen * DNS-hibajavító enzimek - DNS károsodások * GSH-val (glutation), csökkenti az antioxidáns és konjugációs kapacitást, oxidatív stresszt okoz ==== CYP2E1 "indukciója" ==== (nem valódi - nem az enzim átírását fokozza!) Etanol jelenlétében megnő az enzim féléletideje - szubsztrát nélkül ubikvitinálódás, szubsztrátkötéssel nem - lizoszómában bomlik le, nagyságrenddel lassabb lebontás. Ez az enzim nem csak alkoholt - gyógyszereket is metabolizál! Májban **hipoxiát** okoz, mert oxigént fogyaszt, oxidatív stresszt okoz (ROS generálás, mitokondriális légzési láncnál nagyobb hibaszázalékkal működik), felhalmozza a mérgező intermediereket - első fázis aktivitását fokozza (intermedier gyakran mérgezőbb, mint a xeno/endobiotikum! A második fázis enzimjének inkább a gátlását okozza - konjugáció lehetetlenné válik (GSH kötése, UDP-glukóz hiány - alkoholizmusban gyakori a szénhidrátéhezés, az elégtelen táplálkozás miatt). Megzavarja a **gyógyszermetabolizmust**: alkohol fogyasztása melletti gyógyszerbevitel során az alkohol kompetitíven kiszorítja a gyógyszert a katabolizmusból - ez okozhatja a hatás megnyúlását, a hatás elmaradását (ha az első lépéssel keletkezik a hatékony intermedier). Alkoholfogyasztás utáni gyógyszerbevitel a CYP2E1 indukciója miatt a gyógyszerlebontás gyorsabb - a hatás elmaradhat, vagy megnyúlhat (ha az intermedier a hatóanyag). Alkoholista beteg: inkább az alkohol mellett szedje a gyógyszert, mert így beállítható a gyógyszer. Acetaminofen, paracetamol (gyulladáscsökkentő és lázcsillapító): lebontása során CYP2E1 enzimmel ROS generáló intermedier (NAPQI) keletkezik, májsejteket elpusztíthatja - normálisan UDP-glukoronizációval konjugálódik, vagy a NAPQI glutationnal konjugálódik - ha a CYP2E1 indukált, a májnak ez a letális károsodását okozhatja. ====== Intermedier anyagcsere integrációs tételei ====== ==== Anyagcsere jóllakott állapotban ==== Elfogyasztott tápanyagok emésztése: hidrolízis. Szénhidrátok: glikozidos, fehérjék: peptid, lipidek: észterkötés hidrolízise. **Felszívódás: ** * glu, fru, gal és aminosavak Na+ függő szekunder aktív transzporttal, vagy Na+ független passzív facilitált diffúzióval szívódik fel - májba jutnak * 2-monoacilglicerol (MAG), glicerin, koleszterin - passzív transzporttal bélhámsejtbe, ott reszintézis, kilomikronnal a nyirokkeringés útján extrahepatikus szövetekbe kerül elsőként. Trigliceridek leadása - koleszterinészterek nem kerülnek még leadásra, elérnek a májig. * Xenobiotikumok: hidrolízis is lehet tramszformációs lépés, passzív felszívás. === Májba kerülő monoszacharidok sorsa: === * Glut2 transzporter (magas Km! - magas glukózfogyasztás után sem lesz az extrahepatikus vérben magas glukózszint) * Glu-6-P keletkezik - glikogén újraszintetizálandó. Többlet glukóz: glikolízissel acetil-KoA képzés - kis része bomlik le azonnal a terminális oxidációban, felhalmozódik az acetil-KoA - zsírsavszintézis - malonil-KoA keletkezik az acetil-KoA-ból, végtermék zsíracil-KoA. NADPH igényes zsírsavszintézishez a pentóz-foszfát ciklusból származik - glukóz direkt módon oxidálódik. Dihidroxi-acetonP-ból glicerin-3P keletkezik, ez zsíracil-KoA-val észterkötést képez és triglicerid keletkezik. VLDL-be csomagolva szekrécióra kerül. === Szabályozás: === * Közvetlen glukózszenzor funkció - GLUT2, glukokináz, glikogén-foszforiláz, glikogén-szintáz * Hormonális szabályozás: magas inzulin, alacsony glukagon, adrenalin, glukokortikoidok - fent leírt folyamatok mellett a fehérjeszintézis is fokozódik. === Májba kerülő aminosavak sorsa: === * Na+ függő, illetve facilitált diffúziót lehetővé tevő transzporterekkel felvétel * Aminoacil-tRNS keletkezik, fehérje szintetizálódik - szekrécióra kerül. Feleslegben felvett AS lebomlás - aminocsoport leválasztása dezaminálással, transz-dezaminálással (glutamát közbeiktatása), szénváz visszamarad. NH4+ ureaciklusba belép, vérbe való szekréció, ürítés. Szénváz: piruvát, citrátköri intermedier jóllakott állapotban acetil-KoA-vá alakul, ez malonil-KoA keletkezésével zsíracil-KoA szintéziséhez vezet, VLDL-be trigliceridek beépítése, szekréció. === Lipidek sorsa: === Kilomikron és VLDL triglicerid-tartalma - lipoprotein-lipáz bont, glicerin a májba kerül vissza. Zsírsavak: zsíracil-KoA keletkezik. A zsírsejtbe eközben inzulinmediált GLUT4 miatt glukóz beáramlás - glikolízis intermedierekből glicerin-3P, zsírsacil-KoA-val észterkötés, zsírcsepp formájában raktározza. Glikolízissel energiatermelés + acetil-KoA-ból zsírsavtermelés. NADPH a pentózfoszfát út segítségével pótlódik. === Szabályozás a zsírsejtben === * magas inzulin, alacsony glukagon, adrenalin * GLUT4, LPL, hormonszenzitív lipáz aktiváció * acetil-KoA karboxiláz aktiváció ==== Anyagcsere jóllakott állapot után ==== Posztabszorptív szakasz után csak több órával jön létre rövid/hosszú éhezés - kezdetben a glikogénbontásból még fenntartható a glukózszint. //Rövid éhezés//: fél/egy nap, glukoneogenezis erőteljes, glikogén még bomlik //Hosszú éhezés//: több naptól - ketontestszintézis, aminosavak glukoplasztikus - ketoplesztikus lebontása **Glukózszint fenntartása:** kezdetben glikogénlebontás - majd glukózszintézis. Glukoneogenezishez szükséges piruvátot fel kell venni (laktát előanyag lehetne, de éhezésben alapvetően nem nagy mennyiségben keletkezik) - aminosavszint megnő a vérben - //fehérjelebontás// felé eltolódó egyensúly. AS-akból piruvát keletkezik. zsírsavlebontás: zsíracil-KoA acetil-KoA-vá lebomlással energiát szolgáltatnak. Glicerin is felhasználásra kerül a glukoneogenezisben - citrátkör már nem tartható fent. zsírsavakból menekülőútvonalban ketontest keletkezik - ez már hosszútávú éhezés.