Pont annyi, amennyit beleteszel.



Loading


Szénhidrát anyagcsere (I-II.)

  • 2012. október 9-10.
  • Előadó: Mandl József

Metabolizmus stratégiája: energia kivonása a környezetből – energia többletet tárolni kell – „hidrogén tárolása”

Cél: elektronátviteli potenciált foszforilcsoport átviteli potenciállá alakítani, ATP-t nyerni

Folyamat: szénatom oxidálódik (alkohol, aldehid, karbonsav, szén-dioxid), lehet egy lépésben történő folyamat, történhet lépésekben is, lehet tökéletlen – ROS keletkezése

Energia-tárolás:

  • „zsír-szint” –CH3, -CH2- csoportok, leghatékonyabb, de nem lehet azonnal hozzáférni zsírszövetben – ketogén tárolási rendszer
  • „szénhidrát-szint” –CH2OH csoportok, azonnali energia-mobilizálás lehetősége, fontos a vércukorszint megfelelő szinten tartása! (pl. agy számára egyedüli tápanyagforrás a glukóz, hiánya komatózus állapotot idéz elő) – glukogén tárolási rendszer (máj, mint „vércukor-raktár”)

Metabolizmus konvergenciája: minden sejt számára energiaforrás, metabolizmus középpontja: glukóz, ketogén és glukogén tárolási rendszer között kevés átmenet történhet, ha létrejön: irreverzibilis átalakulás. Metabolikus szindróma: megváltozott étkezési szokások – sok telített zsírsav („Western-diet”), mozgásszegény életmód – obesitas (elhízás), oka: energia egyensúlytalanság

Glukóz napi igénye: (egészséges fiatal férfi modelljén) 160 g, ebből 120 g az agy igénye - 20 g a vér és a testnedvek összglukóz-tartalma (ez az egész metabolizmust egyensúlyban tudja tartani, nagyon érzékeny szabályozási rendszer!) Sok glukózt fogyaszt még: vörösvértest, cornea, vese velőállomány, here, leukocíták, fehér izomrostok (ezekben a mitokondrium is kevés, vagy nincs is – anaerob metabolizmus, glikolízis)

Vércukorszint állandó – szükséges egy állandó, mindig aktiválható raktár, ez a glukogén raktár – májban (hepatocyták) glikogén formájában. Vércukorszint emelése – csökkentése is szükséges lehet – máj és vese (kisebb mértékben) parenchyma-sejtjei glukóz kibocsájtására képesek.

Máj glikogénje 24 óráig tudja fenntartani a vércukorszintet (glikogenolízis) – ezután glukoneogenezis – nem szénhidrát prekurzorokból glukóz szintézis kezdődik meg: aminosav, laktát, glicerol, propionát (egymás mellett működik a glikogenolízis és a glukoneogenezis, csak az arány tolódik el folyamatosan!)

Glikolízis szabályozása: reverzibilis és irreverzibilis folyamatok – IR: glukózfelvétel még kétirányú, de foszforiláció után már a glu nem léphet ki (más cukrokra is igaz, negatív töltéssel kilépés nincs). [további irreverzibilis lépések, lásd előadásjegyzet (09.25-26.) ] – glukoneogenezis és glikogenolízis közös szabályozási mechanizmusa ezeknek a lépéseknek a szabályozása!

GLUT-trasnzporterek:

több, mint 5 izoforma (leglább), transzmembrán domének, facilitált diffúziót tesznek lehetővé

  • GLUT1 és GLUT3: minden sejtben, kivéve máj és pancreas béta sejtek, vannak vér-agy, vér-placenta gátban is, glukóz függő sejtekben is (vesevelőállomány, here) nagy affinitás (Km: 1mM),
  • GLUT2: kis affinitás (Km: 15mM), vércukorszint 5 mM – miért jó? Máj és pancreas sejtjeiben jellemző (glukóz szenzor sejtek)
  • GLUT4: közepes affinitás, inzulin-dependens expresszió (transzlokáció) vázizomban és adipocitákban található elsősorban (fakultatív glukóz felhasználó sejtek – ezek glukózfelvételével lehet változtatni a glukóz-szintet – inzulin kiemelten fontos szerepe!!) GLUT4 a sejten belüli membránraktárakban (endomembrán rendszer) is előfordul – kihelyeződése inzulinfüggő folyamat (inzulin-rezisztencia!)
  • GLUT5 – elsősorban epithelialis sejtekben, abszorpció és reabszorpció meghatározója

GLUKÓZ FOSZFROILÁCIÓJA:

hexokináz, glukokináz végzi, ATP igényes, glu-6-P keletkezik.

Hexokináz: minden sejtben jelen van, nagy affinitású (Km: 0,1 mM) – de nem működik teljes kapacitással, allosztérikusan gátolja a végtermék, glu-6-P (végtermék-gátlás – egyensúly eltolásán kívül még allosztérikus gátlás is, ez teszi lehetővé a vércukorszint szinten tartását – kicsi Km!!) glukózra nem specifikus, fruktózt is foszforilál

Glukokináz: specifikus glukózra, kis affinitás (Km: 10 mM), hexokináznál sokkal lassabban telítődik. Hepatocytákban, pancreas béta sejtjeiben fordul elő: máj összegyűjti a portális keringésből a tápanyagokat (first pass effect – szűrés, gyógyszerek felvétele) glukóz felvétele – aktív transzporter, GLUT2-vel, magas cukorszintre aktív, glukóz specifikus enzim foszforilál: glukóz így ejthető csapdába a sejtben, majd glikogénné alakítva tárolható. Vena portae-ben 20 mM is lehet a vércukorszint – ezt a kiugrást tünteti el a táplálkozás után a glukokináz-GLUT2 rendszer (kérődzőkben – elhúzódó emésztés miatt – nincs glukokináz). Glu-6-P nem gátolja, fru-6-P gárolja!

Újszülöttben (főként koraszülöttekben!): nem tud tárolódni a tápanyag megfelelően, mivel még nincs glukokináz, GLUT2, terhesség alatt az anyai máj tárol a két szervezet számára!

MODY: maturity onset diabetes of the young (25 év alatti cukorbetegség) – mutáns glukokináz gén, rossz inzulinszekréció-szabályozás – vércukorszint emelkedésével nem tud megfelelően növekedni az inzulinszint (pancreas béta sejtek szenzorfunkciója kiesik)

Összefoglalóan:

vércukorszint nő: hepatocyta glukokináz aktiválódik, csökken: dezaktiválódik. Nő: béta sejtben is aktiválódik, inzulinszekréció mennyiségét is növeli. Glukokináz aktivitás szabályozása: regulátor alegység, ha kötődik, inaktív glukokináz, regulátorhoz fru-6-P kapcsolódik. Fru-1-P kötődik R-hez: disszociál glukokinázról, glukokináz aktív (fru-1-P csak fruktózból képződik!)

Egyes metabolitokból a sejt annyit vesz fel, amennyi rendelkezésre áll, pl. etanol, fruktóz – civilizációs metabolit, édesebb, mint a glukóz, magas szintje kontrollálatlan zsírszintézist eredményez – zsírmáj kialakulása!

GLUKÓZ DEFOSZFORILÁCIÓJA: glukóz-6-foszfatáz enzim, ER membránjában expresszálódik, aktív központja ER lumenben – belső terében minden szecernált anyag összegyűlik.

Glu-6-P bekerül az ER-ba, az enzimmel együtt transzporterek is expresszálódnak, foszfát és glukóz is kijut az ER lumenből, majd a sejtből – glukóz kijutásának mechanizmusa nem tisztázott Máj mellett vese, pancreas, epehólyag, here, lép, mellékvese, bél tartalmaz – oka tisztázatlan Cukorbetegségben emelkedett szint, születés után aktiválódik (már terhesség alatt expresszálódik) – glukagon indukálja

Foszfofruktokináz 1 aktivitásának szabályozása:

kulcsenzim – glu-6-P-ból fru-6-foszfát, belőle fru-1,6-biszfoszfát, ez a glikolízis elkötelező lépése! Foszfofruktokináznak aktívnak kell lennie azonnali energiaigény és energiaraktározás igénye esetén is.

Pasteur-effektus: glikolízis oxigén jelenlétében és hiányában különböző sebességgel zajlik – foszfofruktokináz szabályozása felelős ezért

Allosztérikus inhibitor: ATP – de az enzim működéséhez szükséges ATP hasítása is (végtermék-gátlás), citrát (mitokondrium állapotát mutatja, erősíti az ATP gátló hatását), zsírsavak (energiaraktárak állapotát mutatja)

Aktivátor: AMP, fru-2,6-biszfoszfát (gátolja az ATP gátló hatását, magasabb szintű szabályozás – külön enzim foszforilálja a fruktóz-6-p-ot, defoszforiláló enzim is van) Szigmoid telítési görbe: tetramer szerkezetű, jellemző a T (tense) és R (relaxed) állapot Elletétes folyamatot a fruktóz-1,6-biszfoszfatáz katalizálja (glukoneogenezis része) Egy polipeptid láncon két enzimaktivitású domén: tandem enzim, egy kináz és foszfatáz (ellentétes irányú folyamatokat katalizálnak), regulátor régióban egyetlen szerin foszforilációjával dől el, melyik aktivitás lesz a domináns – foszforilálás gátolja a kinázt, serkenti a foszfatázt, ez csökkenti a fru-2,6-biszP szintet, ezáltal gátlás alá kerül a glikolízis

Szerin oldallánc foszforilálása: protein kináz A, ezt a glukagon aktiválja Inzulin hatás: májban, glikolízis serkentése, Glukagon hatás: májban, glikolízis gátlása.

PFK1 – F1,6bP-áz koordinált szabályozása: reciprok kontroll: ugyanaz a molkeula (ATP, citrát, AMP, ADP) az egyik enzimet aktiválja, de akkor a másikat gátolja – fru2,6-bP is, de hormonális alapon! (inzulin, glukagon hatás) Hőtermelés történik a foszforilálás során

Piruvát képződése és metabolizmusa:

aerob-anaerob, szénhidrát-zsír átalakítási folyamatok központja, közös lépése

piruvát kináz szabályozása: kifolyást gátolja – glukoneogenezis folyamata felé hat. Szövetspecifikus izoenzimek, májban: PK-L – allosztérikus szabályozás (ADP gátol, acetil-koA serkent), hormonális szabályozás (inzulin, glukagon hatás; vázizomban nem regulált, mert a glukoneogenezisnek nincs jelentősége) fru-1,6-bP stimulál – glikolízis előrehaladott állapotáról ad információt

PK aktivitás módosítása poszttranszlációs módosítással: foszforilált kevéssé aktív lesz – piruvát kináz szabályozása furcsának tűnik, glikolízis utolsó lépése – de a glukoneogenezis kezdeti lépéseinek egyike a piruvát visszaalakulása PEP-tá, meg kell akadályozni a „felesleges ciklust”

piruvát – oxálacetát – foszfoenolpiruvát útvonal foszfoenol-piruvát karboxikináz segítségével alakul PEP-tá a piruvát, expresszió szinten szabályozódik csupán, stimulál: glukagon, glukokortikoidok, gátol: glukóz, inzulin – nincs allosztérikus kontroll!

laktát – piruvát átalakulás: laktát az egyik legfontosabb glukoneogenezis prekurzor

Glikogén szubsztrátok belépése a glukoneogenezisbe:

alanin, laktát (Cori-kör), glukoplasztikus aminosavak – piruvát szintjén lép be, glicerin – dihidroxi-aceton szintjén lép be

Cori-kör: laktát zsákutca – csak a glikolízishez szükséges oxidált NAD+ miatt keletkezik. Vér útján májba: glukóz képződik belőle, ATP felhasználásával, újrafelhasználható lesz

Glikolitikus kapacitás: vázizomban magas, aktív a glikolízis, alkalmazkodást tesz lehetővé a hipoxiás periódusokhoz (izomkontrakció, gyengülő vérellátás esetén is túlél a sejt) – nincs vázizom infarktus

Szívizom nem rendelkezik ilyen alkalmazkodóképességgel, rossz hipoxiás alkalmazkodóképesség, sok mitokondrium miatt kicsi a glikolitikus kapacitás változtatásának lehetsősége – infarktus

Vvt: glikolízisből 90% energia, nincsenek mitokondriumok, laktát termelődik

Tumoros sejtek: túlélésre programozva – nem spórol energiát, glikolitikus enzimek transzkripció szintű, oxigénhez kötött szabályozása teljesen hiányzik! Gyorsan növekedő tumor, piruvát túltermelés, laktát miatt lokális acidózis

Foszfoglicerát mutáz: glikolízis szabályozásának lehetősége, His reverzibilis foszforilációja-defoszforilációja a 2,3-biszP, 2-P, 3-P-glicerát képződését katalizálja (2,3-biszfoszfoglicerát a Hb telítődés szigmoid jellegét biztosítja, kötőhely a Hb-on, allosztérikusan szabályozza az oxigénkötést)

Glikolízis zavarai: hexokináz hiány (BPG csökken, Hb oxigén affinitás nő), piruvát-kináz hiány (BPG nő, csökken az oxigén affinitás) Arzénmérgezés: Arzénsav észterek CSÁP-ja alacsony, arzén alternatív elektronakceptor, szétkapcsolja a légzési láncot és a terminális oxidációt


Más nyelveken
Oldal fordításai:
QR Code
QR Code Szénhidrát anyagcsere (I-II.) (generated for current page)