====== Immunrendszer I. Fehérvérsejtek - Fagociták ====== * 2013. február 7. * Előadó: Prof. Ligeti Erzsébet Az immunreakciókban szerepelnek. A mikroorganizmusok, amik ellen védekeznünk kell: * __Vírusok__ - Nukleinsavat és fehérjeburkot tartalmaznak * __Baktériumok__ - Rendelkeznek sejtorganellumokkal és masszív //sejtfallal//, ami főleg szénhidrátból áll (peptidoglikán, lipopoliszacharid – LPS, egyéb) * __Gombák__ - Sejtorganellumokkal és szénhidrátból álló sejtfallal rendelkeznek. A sejtfal jelentősen különbözik az emlősökben található anyagoktól. * __Férgek__ - Nagy méretűek, a mikroorganizmusok elleni védekezés hatástalan ellenük. ===== Az antimikrobiális védekezés ===== Két csoportot különböztethetünk meg: * **Természetes (veleszületett) immunitás**, mely a kórokozó megjelenésekor //azonnal// működésbe lép, **közös tulajdonságok** alapján ismeri fel az antigéneket, a felismerő receptorok génjei a csíravonalban szerepelnek, a receptorok ligandja: PAMP (lásd később), humorális tényezők: //komplement-rendszer// és antimikrobiális peptidek * **Szerzett immunitás**, //5-10 nap// alatt fejlődik ki a válasz, egyedi, **finom különbségek** alapján ismeri fel az antigéneket, a gének nincsenek a csíravonalban, egyes sejtklónok saját receptorokat képeznek. Azonos receptorok csak a klónokon találhatók, a receptorok ligandjai az antigének, a felismert részlet az **epitop**. Humorális tényezők: //immunglobulinok//. Egy adott mikroorganizmussal való ismételt találkozásnál a veleszületett reakció teljesen azonos módon zajlik le, míg a szerzett reakció //intenzitása nő//, és //kevesebb idő// is elég a kifejlődésére. Ezt a jelenséget, hogy a szekunder immunválasz sokkal gyorsabb és erősebb, mint a primer immunválasz, **immunológiai memóriának** nevezzük. A két immunválasz az evolúció során is különböző helyeken jelenik meg: veleszületett immunválaszt minden élőlény mutat, szerzett immunválaszt viszont csak gerincesek. A veleszületett immunválasz a fertőzések kezdeti szakaszában van jelentősége, beindítja és erősíti a specifikus imunválaszt és meghatározza annak irányát. A specifikus immunválasz egy adott kórokozó egy adott molekulája ellen jön létre, azaz nagy specificitású. Intenzívebb a veleszületett immunválasznál és a memóriaeffektus is megfigyelhető. A természetes immunválasz résztvevői a **phagocyták és az Nk-sejtek** (lymphocyták). A specifikus immunitás résztvevői a **T- és B-sejtek** (lymphocyták). ==== Fehérvérsejtek vándorlása ==== A fehérvérsejtek az érpályában vándorolnak. Az endothelhez //szelektinek// segítségével gyengén kihorgonyzódnak, így gurulnak (rolling) az érfalon. Képesek arra, hogy az endothelre letapadjanak és szétterüljenek //integrinek és kemokinek// közreműködésével. A szétterült leukocyta az endothelsejtek között átvándorolhat (//diapedesis//). Eközben az érfal integritása és eredeti impermeabilitása megmarad. A negyedik fázis a szövetek közötti vándorlás, amit kemotaxis irányít. Az irányító molekulák a **kemokinek**, amiket két családba sorolunk: CCL (Cys-Cys) és CXCL (Cys-x-Cys) kemokinek. A receptorok ugyanígy CCR és CXCR. Vannak széles és szűk specificitású kemokinreceptorok és ligandok is. A kemokineket jellemzően a phagocyták termelik, de sok más sejt is (endothel, stroma, firoblast, keratocyták...). Jellemzően oldott molekulák, de a sejtfelszínen is megjelenhetnek. A kemokinek szerepe főként a vándorlás irányítása, de a sejtfelszíni kemokinek fontos szerepet játszanak a sejt-sejt kapcsolatokban és a //„homing”// folyamatokban (Saját helyre való visszatalálása, pl. a csontvelői őssejtek). A kemokinek szerepet játszanak még egyes sejtek aktiválásában. Bizonyos kemokinreceptorok képesek mikroorganizmusokat megkötni, egyes mikroorganizmusok képesek ennek segítségével bejutni a sejtbe. Tumorsejtek vándorlását és megtapadását is kemokinek irányítják. A kemotaxis másik irányító tényezői a **kemoattraktánsok**. Lehetnek kis peptidek (pl. 3 aminosavból álló fMLP, baktériumok és mitokondriumok termelik, vagy a C5a, amit a komplementerrendszer szabadít fel) vagy lipidtermészetűek (LTB4). A receptorok G-fehérjéhez kapcsolt 7TM receptorok, ezek itányítják a sejt alakváltozását és mozgását. A fehérvérsejtek folyamatosan körbejárnak a szervezetben. Ahol mikroorganizmust ismernek fel, a felszabaduló humorális tényezők (interleukin 1, TNFalpha) visszahatnak az endothelre, így ott fokozott mértékű kivándorlást hoznak létre. A kivándorlás sorrendje: granulo: mono- és lymphocyták. A kivándorolt granulocyták nem kerülnek vissza a keringésbe, zömében elpusztulnak, ez alkotja a gennyet. A lymphocyták visszakerülnek a nyirokkeringésen keresztül a vérkeringésbe. ==== A természetes (veleszületett) immunreakciók ==== === Phagocyták === Granulo-és monocyták. Származásuk: közös progenitor sejt: **GMP-sejtek**. Fejlődésük során a granulocyták először jugend (fiatal), ezután pálcika alakú magjuk van (stab), ezután lesznek érett, szegmentált magvú granulocyták (PMN). A monocyták a szövetekbe kivándorolva helyhez kötött macrophagokká alakulnak. Ezek a máj //Kupffer-sejtjei, a microglia, az osteoclast// stb. Monocytából keletkezhet még dendriticus sejt is. A felszínükön elhelyezkedő receptorok: PRR (Pattern Recognition Receptor, mintázatfelismerő receptorok), ligandjuk a PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern). Típusai: * **Toll-like receptorok**: Egy transzmembrán részletet tartalmaznak. Néha dimert alkotnak vagy egymással, vagy egy másik fehérjével. Felismert részletek: TLR2: lipopeptidek (Gram-pozitív baktéiumok) TLR3: kétszálú RNS (vírusok) TLR5: flagellin (Gram-negatív baktériumok) TLR9: bakteriális, metilált DNS. Elhelyezkedhetnek a felismert molekulától függően a sejtmemránban vagy az endosomális membránban. * **Scavenger receptorok**: a ligandjaik polianionok. * **Lektinek**: szénhidrátokat ismernek fel. A felismert szénhidrátok az emberi szervezetben nem fordulnak elő. A cytoplasmában is elhelyezkednek szabad DNS-t, szabad RNS-t és baktériumfal-bomlásterméket felismerő receptorok. A PRR-receptorok aktiválódását szignalizáció követi, ennek mechanizmusa az egyes típusok között igen eltérő. Aktiválódik az NF-kappaB trnszkripciós faktor, aminek hatására citokinek és felszíni, a sejtkommunikációban részt vevő molekulák szintetizálódnak. === A komplementrendszer === Plazmafehérjék alkotják. Sok inaktív fehérje van jelen a vérben, amik proteolízis hatására aktiválódnak. A komplementrendszert kb. 50 fehérje alkotja. Nagy fehérjekomplexumok alakulhatnak ki, és itt is fontos a felszín. A komplementaktiválás 3 módon lehetséges: - **Alternatív út**: a mikroorganizmus felszínén - **Lektin út** – mannóz-kötő lektin segítségével. Fertőzés hatására pár nap késéssel nagy mennyiségben termelődik. A hozzájuk asszociált szerin-proteázok indítják be a proteolitikus kaszkádot, ha a lektin legalább 2 feje a hatból mannózt köt. (az emberi sejtek felszínén is megtalálhatóak mannózmolekulák, de nem annyira sűrűn, hogy beindítsák a kaszkádot) - **Klasszikus út** immunglobulinok segítségével. Ugyanúgy működik, mint a lektin út, csak immunglobulint kell megkötnie. A komplementrendszer aktiválódásának eredménye lehet: * **Sejtízis** (C5, 6, 7, 8, 9) A komplementrendszert alkotó fehérjék csatornát alkotnak a sejt (mikroorganizmus) falán. * **Opszonizáció** (C3b) * **Kemotaxis** (C5a).